Abstract FR:

Le carcinome hépatocellulaire(CHC) est la principale tumeur primitive du foie. Il s'agit du 5ème type de cancer le plus fréquent chez l'homme. En France, il survient sur un foie cirrhotique dans 90 % des cas. Son incidence est d'environ 4ʿ/00000 et son étiologie est variée (virus B et C, alcool). Le TGFB1 est une cytokine qui régule de nombreuses activités biologiques : formation de la matrice extracellulaire, prolifération cellulaire, apoptose, Dans le foie, le TGFB1 plasmatique est fréquemment observée chez les patients présentant un CHC. L'apparente contradiction entre l'augmentation du TGFB1 dans les CHC et le haut niveau de prolifération des cellules tumorales suggère que les cellules acquièrent une résistance aux effets inhibiteurs de croissance du TGFB1 tels que des mutations au niveau des médiateurs de la signalisation, les protéines Smads. Dans un premier temps, nous avons donc étudié les perturbations biologiques induites parla mutation de Smad2 décrite dans le CHC, Smad2. Q407R. Nous avons montré que cette mutation diminue l'activité transcriptionnelle liée au TGFB1 suite à une forte dégradation de la protéine mutée par le système ubiquitine-protéasome. Puis nous avons observé que l'association de Smad2. Q407R avec Smad2 et/ou Smad3 sauvage stabilisait la protéine mutée. Ces résultats suggèrent un nouveau rôle de suppresseurs de tumeurs pour Smad2 et Smad3 qui sont alors capables de contrer l'effet délétère d'une mutation de Smad2. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l'effet de la métalloprotéase Adam12, une protéine surexprimée dans les cas de CHC, sur la signalisation du TGFB1. En effet, des études en double hybride ont identifié cette protéine comme partenaire du récepteur II au TGFB (société Hybrigenics). Nous avons tout d'abord vérifié les interations sur des cellules de mammifères puis nous avons montré qu'Adam12 était capable de potentialiser toute la signalisation du TGFB1 dépendante des Smads.