Impact du métronidazole sur Clostridioides difficile, conséquences possibles sur l’efficacité du traitement des infections et optimisation de l’administration de cet antibiotique par un système de libération ciblée.
Institution:
université Paris-SaclayDisciplines:
Abstract EN:
Lostridioides difficile is a strictly anaerobic bacterium responsible for a variety of intestinal symptoms ranging from mild diarrhea to severe pseudomembranous colitis. C. difficile infections have become a major public health problem due to their severity and increasing incidence. Metronidazole (MTZ) has been the first-line treatment for mild to moderate C. difficile infections for approximately 30 years. However, several clinical studies have shown that the rates of clinical failure and recurrence of MTZ are higher than vancomycin. As a result, the 2018 update of the US and European guidelines recommended MTZ only as an alternative to vancomycin or fidaxomicin, for an initial non-severe infection. Our objectives were to study the impact of metronidazole on Clostridioides difficile, to assess the possible consequences on the effectiveness of the treatment of infections and finally to optimize the administration of this antibiotic by a targeted delivery system at the colic level, site of infection. To do this, we first studied the impact of sub-inhibitory concentrations of MTZ on C. difficile, in vitro, on morphology, motility, biofilm formation, adhesion on intestinal TC7 cells, as well as as proteomes and in vivo on the colonization process in two mouse models. These studies were carried out with two strains of C. difficile, the susceptible strain VPI 10463 and the strain CD17-146 with reduced susceptibility to MTZ. For strain CD17-146, sub-inhibitory concentrations of MTZ induced cell lengthening, thicker biofilm formation, better adhesion to TC7 cells, and a higher level of colonization in mouse models compared to strain VPI10463. Given the low fecal concentrations of MTZ, our results suggest that bacteria exposed to sub-inhibitory concentrations of MTZ develop adaptation strategies that are strain dependent. Secondly, we developed a MTZ encapsulation system based on the use of a multiple emulsion and coacervation in order to obtain a high level of encapsulation and an optimal release of this antibiotic at the level of the infectious site.
Abstract FR:
Clostridioides difficile est une bactérie anaérobie stricte, responsable de divers symptômes intestinaux allant de la diarrhée légère à la colite pseudomembraneuse sévère. Les infections à C. difficile sont devenues un problème majeur de santé publique en raison de leur gravité et de leur incidence croissante. Le métronidazole (MTZ) a été le traitement de première intention des infections légères à modérées liées à C. difficile pendant environ 30 ans. Cependant, plusieurs études cliniques ont montré que les taux d'échec clinique et de récidive du MTZ étaient supérieurs à la vancomycine. En conséquence, la mise à jour en 2018 des lignes directrices américaines et européennes ont recommandé le MTZ uniquement comme alternative à la vancomycine ou à la fidaxomicine, pour une infection initiale non sévère. Nos objectifs étaient d’étudier l’impact du métronidazole sur Clostridioides difficile, d’évaluer les conséquences possibles sur l’efficacité du traitement des infections et enfin d’optimiser l’administration de cet antibiotique par un système de libération ciblée au niveau colique, site de l’infection. Pour cela, dans un premier temps, nous avons étudié l'impact de concentrations sub-inhibitrices de MTZ sur C. difficile, in vitro sur la morphologie, la motilité, la formation de biofilm, l'adhésion sur des cellules intestinales TC7, ainsi que les protéomes et in vivo sur le processus de colonisation dans deux modèles murins. Ces études ont été réalisées avec deux souches de C. difficile la souche VPI 10463 sensible et la souche CD17-146 de sensibilité diminuée au MTZ. Pour la souche CD17-146, les concentrations sub-inhibitrices de MTZ ont induit un allongement cellulaire, la formation d’un biofilm plus épais, une meilleure adhésion sur les cellules TC7 et un niveau de colonisation plus élevé dans les modèles murins comparativement à la souche VPI10463. Compte tenu des faibles concentrations fécales de MTZ, nos résultats suggèrent que des bactéries exposées à des concentrations sub-inhibitrices de MTZ développent des stratégies d'adaptation qui sont souches dépendantes. Dans un second temps, nous avons développé un système d'encapsulation du MTZ fondé sur l’utilisation d’une émulsion multiple et de la coacervation afin d’obtenir un taux d’encapsulation élevé et une libération optimale de cet antibiotique au niveau du site infectieux.