Etudes inframoléculaires des interactions intramoléculaires de composés polyfonctionnels phosphorylés d'intérêt biologique et thérapeutique
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
This work of thesis deals with the inframolecular approach of polyfunctionnal compounds of biological or therapeutic interest among which inositol-phosphates, adenophostin A, NAADP and their derivatives. These compounds are second messengers, molecules which within a cell and by interaction with their receptor, start chemical and enzymatic reactions, transmitting signals received from outside towards its final recipient. The acid-basic behaviour of the molecule as a whole and especially for each one of its functional groups (phosphate groups, amino functions) were characterised for the different polyfunctionnal compounds. This approach qualified as inframolecular included, also, a conformational and structural study of all these functions and interactions which set up between them. These studies highlighted the importance of the hydroxyl functions borne by inositol-phosphates for the stabilization of the molecule in chair conformation, the interactions between the various functions like the phosphates groups and amino functions. The results obtained for the adenophostin analogues that they all had similar conformation with the exception of the ribose moiety and that those of NAADP displayed a high flexibility. This work of thesis following theses devoted to inositol-phosphates, an analysis of all the experimental results was carried out to elaborate a predictive model for determination of the diagrams of microprotonation of the ligands bearing from one to three phosphate groups. It aims at explaining the particular inframolecular behaviour of each inositol-phosphate within the framework of a model taking into account the microscopic constants of first deprotonation and the electrostatic interactions.
Abstract FR:
Ce travail de thèse traite de l'approche inframoléculaire de composés polyfonctionnels d'intérêt biologique ou thérapeutique, parmi lesquels les inositol-phosphates, l'adénophostine A, le NAADP et leurs dérivés. Ces composés sont des seconds messagers, molécules qui, au sein d'une cellule et par interaction avec leur récepteur, déclenchent des réactions chimiques et enzymatiques, transmettant de la sorte les signaux reçus de l'extérieur vers son destinataire final. Le comportement acido-basique de la molécule dans son ensemble et surtout de chacun de ses groupements fonctionnels (groupements phosphates, fonctions amine) a été caractérisé pour les différents composés polyfonctionnels. Cette approche qualifiée d'inframoléculaire comprend, également, une étude conformationnelle et structurale de toutes ces fonctions et des interactions qui s'établissent entre elles. Ces études ont mis en évidence l'importance des fonctions hydroxyles portées par les inositol-phosphates pour la stabilisation de la molécule en conformation chaise, des interactions entre les différentes fonctions comme les groupements phosphates et l'amine Les résultats obtenus pour les dérivés de l'adénophostine A montrent qu'ils ont tous une conformation similaire à l'exception du ribose et que ceux du NAADP ont une grande flexibilité. Ce travail de thèse faisant suite à plusieurs thèses consacrées aux inositol-phosphates, une analyse de tous les résultats expérimentaux a été effectuée afin d'élaborer un modèle prédictif de détermination des schémas de microprotonation des ligands possédant de un à trois groupements phosphates. Il vise à expliquer le comportement inframoléculaire particulier de chaque inositol-phosphate dans le cadre d'un modèle prenant en compte les constantes microscopiques de première déprotonation et les interactions électrostatiques entre groupements phosphates.