Characterization of histone H3 dephosphorylation induced by Streptococcus pneumoniae
Institution:
Université de Paris (2019-....)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Chromatin modifications, at the level of histones, are fundamental regulators of gene expression in eukaryotes as they control the access of the transcriptional machinery to the targeted regions. Recent studies have found that chromatin modifications induced by bacterial pathogens interfere with the host transcriptional program. However, the mechanisms at play are poorly characterized and the role of these modifications for the host or for the bacterium remain unknown. We show for the first time that the extracellular Gram positive colonizing bacterium Streptococcus pneumoniae induces histone modification in respiratory epithelial cells both during in vitro and in vivo infection. The bacterial factors involved in inducing this modification, PLY and SpxB, are common to all S. pneumoniae serotypes, and therefore we reveal that histone H3 dephosphorylation is a common modification induced not only by pathogenic bacteria, but also avirulent colonizing pneumococci. Interestingly, S. pneumoniae infection induces a posttranslational modification (T320 dephosphorylation), essential for activation, of the host phosphatase PP1. Our data show that PP1 modification is also induced by other bacterial toxins in the same family as PLY, suggesting a common mechanism of host alteration. We further investigated the role of this histone modification during infection. We found that although H3 dephosphorylation correlated with transcriptional repression of inflammatory genes, it was not required for mediating this effect. Instead, S. pneumoniae blocks activation of NF-κB pathway through P65 S536 dephosphorylation, and restrict the activation of inflammatory genes. We further show that inhibition of PP1, and the ensuing H3 dephosphorylation impacts bacterial survival. Therefore, the ability of bacteria to induce H3 dephosphorylation provides an advantage and is necessary for a productive infection.
Abstract FR:
Les modifications de la chromatine, au niveau des histones, sont des régulateurs fondamentaux de l'expression des gènes chez les eucaryotes car elles contrôlent l'accès de la machinerie de transcription aux régions ciblées. Des études récentes ont montré que les modifications de la chromatine induites par des agents pathogènes bactériens interfèrent avec le programme de transcription de l'hôte. Cependant, les mécanismes en jeu sont mal caractérisés et le rôle de ces modifications pour l'hôte ou pour la bactérie reste inconnu. Nous montrons pour la première fois que la bactérie colonisatrice extracellulaire Gram positive Streptococcus pneumoniae induit une modification de l'histone H3 dans les cellules épithéliales respiratoires lors d'une infection in vitro et in vivo. Les facteurs bactériens impliqués dans l'induction de cette modification, PLY et SpxB, sont communs à tous les sérotypes de S. pneumoniae. Nous montrons donc que la déphosphorylation de l'histone H3 est une modification courante induite non seulement par des bactéries pathogènes, mais également par des pneumocoques colonisateurs non virulents. De manière intéressante, l'infection à S. pneumoniae induit une modification post-traductionnelle (déphosphorylation de T320), essentielle à l'activation, de la phosphatase hôte PP1. Nos données montrent que la modification de PP1 est également induite par d'autres toxines bactériennes de la même famille que PLY, suggérant un mécanisme commun d'altération de l'hôte. Nous avons également étudié le rôle de cette modification d'histone au cours de l'infection. Nous avons constaté que, bien que la déphosphorylation de H3 soit en corrélation avec la répression transcriptionnelle des gènes inflammatoires, elle n'était pas nécessaire pour atténuer cet effet. À la place, S. pneumoniae bloque l'activation de la voie NF-KB par la déphosphorylation de P65 S536 et limite l'activation des gènes inflammatoires. Nous montrons également que l'inhibition de PP1 et la déphosphorylation de H3 qui en résulte ont une incidence sur la survie bactérienne. Par conséquent, la capacité des bactéries à induire une déphosphorylation de H3 constitue un avantage et est nécessaire pour une infection productive.