Interaction de Neisseria meningitidis avec les cellules de l’hôte : mécanismes de franchissement des barrières oropharyngée et hémato-encéphalique.
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Neisseria meningitidis (Nm, meningococcus) is a commensal of the human oropharynx that colonizes between 10% and 30% of a population. This bacteria is able to cross the epithelial barrier of the oropharynx, invading the bloodstream. Once in the bloodstream, Nm adheres to the endothelial cells, spreads as microcolonies on the apical surface of the host cells, and then is able to cross the blood brain barrier (BBB), invading the meninges. However the BBB is composed of a tight-junction formed endothelium which is supposed to prevent any paracellular crossing. We showed that the Nm microcolony recruits the components of the polarity complex Par3/Par6/PKC and the components of the intercellular junctions leading to a leakage of the existing cell-cell junctions and therefore opening a paracellular pathway to the subendothelium. This is the consequence of a cellular response triggered by the pili, filamentous bacterial structures allowing bacterial adhesion of capsulated strains onto host cells. We identified the cellular receptor hijacked by the bacteria : the β2-adrenergic receptor, which is biasedly activated toward a β-arrestin signalling pathway. The recruitment of the junctionnal components and the opening of the paracellular route are the consequences of the β2-adrenergic/β-arrestins signalling pathway. However, before reaching the blood circulation and latter the meninges, the meningococcus has to cross a first tight-junction based cellular barrier, the oropharynx epithelium. We showed here that Nm does not recruit the components of the cellular junctions when adhering onto epithelial cells. The paracellular route is therefore specific of the Nm/endothelial interaction. Moreover the β2-adrenergic/β-arrestins cellular response is a specific feature of the endothelial cells and is not found in the epithelial model. The cellular responses to Nm adhesion onto endothelial and epithelial cells are therefore strikingly different.
Abstract FR:
Neisseria meningitidis (Nm) ou méningocoque est une bactérie commensale de l’oropharynx de l’homme, colonisant de 10% à 30% de la population. Dans de très rares cas cette bactérie traverse l’oropharynx et envahit la circulation sanguine. Dans la microcirculation Nm est capable d’adhérer aux vaisseaux et de s’y développer en microcolonies à la surface cellulaire, puis de traverser la barrière hémato‐encéphalique (BHE) et d’envahir les méninges. La BHE repose pourtant sur un endothélium aux jonctions serrées propre à empêcher tout passage paracellulaire de microorganismes. Nous avons montré que la microcolonie de Nm recrute les protéines du complexe depolarité Par3/Par6/PKC et les protéines de jonctions adhérentes et jonctions serrées. Ce recrutement se fait au détriment des jonctions cellulaires existantes, celles‐ci sont déstabilisées et l’endothélium d’ordinaire imperméable est « ouvert », permettant un passage paracellulaire de la bactérie. Ce phénomène est la conséquence d’une voie de signalisation cellulaire déclenchée par l’interaction entre les pili, appendices filamenteux bactériens nécessaires à l’adhésion, et la cellule endothéliale. Le récepteur cellulaire impliqué dans cette signalisation a été identifié : il s’agit du récepteur β2‐adrénergique, qui est activé de façon biaisé par Nm vers une voie β‐arrestine dépendante. Le recrutement des protéines de jonction et l’ouverture de l’endothélium sont donc la conséquence de ce détournement de la voie β2‐adrénergique. Mais avant d’interagir avec la BHE, Nm doit avant tout traverser l’épithélium oropharyngé, composé d’une monocouche de cellules épithéliales là encore aux jonctions serrées. Nous avons montré en comparant les modèles épithéliaux et endothéliaux que le recrutement des composants des jonctions intercellulaires est un phénomène spécifique des cellules endothéliales. Le passage de l’épithélium n’est donc pas paracellulaire. Par ailleurs, la mise en jeu de la voie de signalisation β2‐adrénergique/β‐arrestine est également spécifique des cellules endothéliales. L’interaction du méningocoque avec les cellules épithéliales et endothéliales est donc fondamentalement différente selon le type cellulaire.