Antagonism of HUSH restriction by lentiviral Vpx and Vpr proteins
Institution:
Sorbonne Paris CitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
HIV-1 and 2 are both responsible for AIDS, though similar, these two retroviruses harbour different sets of auxiliary proteins. Through the inactivation of cellular antiviral factors, these auxiliary proteins allow the establishment of a favourable environment for viral replication. Vpx, an HIV-2 only auxiliary protein, is known for its ability to increase viral infection, which was long linked to its sole capacity to counteract SAMHD1, a restriction factor active at the reverse transcription step. However, several lines of evidence suggested a SAMHD1-independent advantage of Vpx. We therefore investigated the possibility of an additional Vpx target and through a proteomic screen, we identified the HUman Silencing Hub (HUSH) complex. HUSH complex, including: TASOR, MPP8 and Periphelin, was reported to epigenetically silence integrated transgenes and recently Line-1 transposable elements. Here, we show that Vpx binds the HUSH complex and induces its proteasomal degradation through the hijacking of the DCAF-1 ubiquitin ligase adaptor, independently from SAMHD1-antagonism. As a consequence, Vpx is able to reactivate HIV latent proviruses, unlike Vpx mutants unable to induce HUSH degradation. Although antagonism of human HUSH complex is not conserved among all lentiviral lineages including HIV-1, it is a feature of Vpr from SIVs of African green monkeys and from the divergent SIV of l'Hoest's monkey, arguing in favor of an ancient lentiviral species-specific vpx/vpr gene function. Altogether, our results highlight an unexpected post-integration activity of Vpx and suggest HUSH complex as a restriction factor. They also support the idea of epigenetic control as an intrinsic immunity barrier maintaining the integrity of the cellular genome.
Abstract FR:
Les rétrovirus VIH-1 et 2 responsables du SIDA, bien que très similaires sur le plan de leur organisation génomique, diffèrent par leurs protéines auxiliaires. Ces dernières inactivent des facteurs cellulaires antiviraux et permettent ainsi l'établissement d'un environnement cellulaire favorable à la réplication virale. Vpx, une protéine auxiliaire spécifique du VIH-2, est connue pour sa capacité à augmenter l'infection virale, une activité longtemps reliée à son unique faculté à contrecarrer SAMHD1, un facteur de restriction actif à l'étape de transcription inverse. Cependant, plusieurs éléments de la littérature suggèrent que Vpx confère un avantage au virus indépendamment de SAMHD1. Nous avons donc étudié la possibilité d'une cible supplémentaire inactivée par Vpx et, à partir d'un crible protéomique, nous avons identifié le complexe HUSH (HUman Silencing Hub). Composé de TASOR, MPP8 et Periphilin, le complexe HUSH est impliqué dans le control épigénétique de transgènes intégrés ainsi que des éléments transposables Line-1. Nous avons montré la capacité de Vpx à lier le complexe HUSH et à induire sa dégradation par le protéasome grâce au détournement de l'adaptateur d'ubiquitine ligase DCAF-1 et ce, de façon indépendante de SAMHD1. De ce fait, Vpx est capable de réactiver des provirus latents du VIH, contrairement à des mutants de Vpx incapables d'induire une dégradation de HUSH. Bien que l'antagonisme du complexe HUSH humain ne soit pas conservé au sein de toutes les lignées lentivirales, y compris le VIH-1, il est une caractéristique de certains Vpr des VIS des singes verts africains ainsi que du VIS divergent du singe de l'Hoest. Le caractère ancien de cette fonction post-intégrative insoupçonnée des gènes vpx/vpr, ainsi que la spécificité d'espèces observée, sont deux critères favorables au statut de facteur de restriction pour le complexe HUSH. Dressant ainsi le contrôle épigénétique comme barrière de l'immunité intrinsèque, nécessaire au maintien de l'intégrité du génome cellulaire.