Abstract FR:

La somatostatine exerce des fonctions inhibitrices sur les secretions exocrines et endocrines, et la proliferation cellulaire de nombreux types cellulaires normaux et tumoraux apres liaison sur des recepteurs specifiques a sept domaines transmembranaires couples aux proteines g trimeriques. A ce jour, cinq sous-types de recepteurs de somatostatine ont ete identifies et repertories sous le sigle sst. Notre equipe a montre le role specifique du sous-type sst 5 humain (hsst 5) dans la transmission du signal antiproliferatif du rc-160, analogue stable de la somatostatine. Le rc-160 inhibe la proliferation des cellules cho exprimant de facon stable hsst 5 (cho/hsst 5) induite par le serum ou la cholecystokinine (cck). Dans ce systeme cellulaire, nous avons demontre que la cck regule positivement la proliferation cellulaire via l'activation d'une guanylate cyclase soluble (gcs) par une voie dependante de la toxine pertussique. La proliferation des cellules cho/hsst 5 et l'activation des proteines kinases map (mitogen associated protein) dependent de l'augmentation du taux intracellulaire de gmpc. Enfin, dans les cellules cho/hsst 5, le rc-160 inhibe l'activation de la gcs et des mapk induites par la cck, a des concentrations en relation avec la liaison du peptide sur le recepteur hsst 5 et avec l'effet antiproliferatif de la somatostatine. Par la suite, nous avons demontre que la cck stimule une activite nos neuronale (nosn) impliquee dans la reponse proliferative du peptide. Nous avons demontre que le traitement par la cck induit la dimerisation de la nosn, l'association de shp-2 et de g1. La shp-2 alors activee dephosphoryle et active la nosn apres une association directe. L'ensemble de ces resultats decrivent un mode original d'activation de la nosn par dephosphorylation sur residus tyrosine et l'implication de cette proteine dans le signal mitogene de la cck dans les cellules cho/hsst 5. Par la suite, dans les cellules cho/hsst 5, nous avons demontre une stimulation de la phosphorylation sur tyrosine et une inhibition de l'activite nosn recombinante et induite par la cck par le rc-160, en relation avec l'effet antiproliferatif du peptide. Des resultats preliminaires suggerent l'implication dans l'effet antiproliferatif du rc-160 d'une proteine tyrosine kinase de la famille src. L'ensemble de ces resultats nous a donc permis de mettre en evidence de nouvelles voies de signalisation regulees par le recepteur de somatostatine hsst 5.