Abstract FR:

Le tetrapeptide n-acetyl-ser-asp-lys-pro (acsdkp) inhibe in vivo l'entree en phase s des cellules souches hematopoietiques de souris, irradiees ou traitees avec des agents cytotoxiques phase-dependants. Cette propriete confere au tetrapeptide un effet protecteur in vivo sur les progeniteurs hematopoietiques murins soumis a une monochimiotherapie. Acsdkp est degrade in vitro dans le plasma humain par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (eca), selon une premiere etape limitante. L'eca presentant deux sites actifs fonctionnels dans les parties n- et c-terminales de la proteine, l'etude du catabolisme de acsdkp par l'eca fait l'objet de cette these. L'hydrolyse in vitro de acsdkp par les ecas recombinantes monocatalytiques a revele que le site n-actif de l'eca est specifiquement implique dans le catabolisme in vitro du peptide. D'autre part, l'administration chez des volontaires sains d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (iec), le captopril (50 mg), a montre que acsdkp est un substrat physiologique de l'eca. Ces resultats ont conduit a l'etude, chez la souris, de l'implication physiologique potentielle de l'eca dans l'hematopoiese. Les resultats obtenus, a l'heure actuelle confidentiels dans l'attente d'une prise de brevet par ipsen-biotech, ont suggere un nouveau role physiologique de l'eca dans la regulation de l'hematopoiese. Enfin, l'etude du catabolisme in vitro d'un substrat fluorescent de l'eca par l'eca plasmatique humaine a permis la mise au point, par hplc couplee a une detection de fluorescence, d'une technique de dosage en routine de l'activite de l'eca. Celle-ci est a l'heure actuelle confidentielle, faisant l'objet d'une prise de brevet par ipsen-biotech