Abstract FR:

La drépanocytose est une maladie héréditaire monogénique de la β-globine, pour laquelle il n'existe aucun traitement éradicateur en dehors de l'allogreffe de cellules souches hématopoi͏̈étiques, lorsqu'elle est possible. Une thérapeutique par thérapie génique de cette maladie est proposée. Dans ce contexte, nous avons développé un modèle permettant d'étudier l'érythropoi͏̈èse humaine, in vitro et in vivo (souris NOD/SCID ou β2 microglobuline"nulles" NOD/SCID), ainsi que ses modifications après transfert rétroviral de la β-globine dans les cellules souches hématopoiétiques humaines parentales. Nous avons pu démontrer que le foie foetal humain contenait un grand nombre de cellules hématopoi͏̈étiques primitives (LTC-IC, CFU-GEMM et CRU) et différenciées (CFU-GM, CFU-MK, BFU-E, érythroblastes), par comparaison à d'autres sources cellulaires plus tardives. En outre, les capacités du foie foetal humain à produire in vivo des cellules érythroi͏̈des matures et immatures (LTC-IC, CD34+38- et CRU), sont supérieurs à celles observées avec le sang de cordon et la moelle osseuse adulte. Ces propriétés uniques ont été exploitées dans un second volet où l'on a transféré in vitro, par rétrovirus, le gène de la β-globine humaine (+HS-2), couplé à la GFP dans les cellules hématopoi͏̈étiques primitives (LTC-IC et CRU) de foie foetal humain et de sang de cordon ombilical, et obtenu l'expression du transgène (au niveau de l'ARN messager), dans les cellules érythroi͏̈des matures générées in vivo et régénérées in vivo. Nous avons enfin détaillé les caractéristiques fonctionnelles des LTC-IC du sang périphérique de patients drépanocytaires, pouvant éventuellement représenter une population cellulaire cible de choix pour transfert du gène de la β-globine, dans un système autologue. Le succès récent de notre groupe dans le traitement de deux modèles de souris transgéniques drépanocytaires, au moyen de vecteurs lentiviraux (R. Pawliuk et coll. , Science, 2001; 294; 2368-2371), ouvre de nouvelles perspectives intéressantes quant au traitement de le maladie humaine par transfert de gènes.