Abstract FR:

L'organisme est constament expose a un grand nombre de xenobiotiques dont des polluants, des medicaments, des additifs alimentaires. Il possede un systeme enzymatique de detoxication, dont le siege majeur est le foie chez les mammiferes. Le phenobarbital (pb) un sedatif utilise en therapeutique anti-epileptique, est connu pour ses capacites a induire plusieurs enzymes de biotransformation mais les mecanismes sous-jacents demeurent inconnus. Notre etude s'est focalisee sur la regulation par le pb de cytochromes p450 (cyps) 2b et de l'aldehyde deshydrogenase (ald) dans le foie de souris en mettant en oeuvre une approche genetique. D'une part, au sein de 5 lignees consanguines de souris, nous avons pu mettre en evidence une variabilite genetique importante de la reponse du cyp2b9 au pb. Trois classes phenotypiques ont ete observees : induction, inhibition et insensibilite au traitement. En revanche, la regulation d'un gene fortement homologue au cyp2b9 le cyp2b10, par le pb, est independante du genotype. De plus, le pb induit l'expression de l'ald dans toutes les souris analysees, a l'exception de la lignee c57bl/6j. La reponse au pb apparait donc specifique du gene regule et depend, dans certains cas, du genotype des animaux. Le phenotype inductible est co-dominant pour le cyp2b9 et recessif pour l'ald. L'hypothese d'une difference dans les sequences promotrices du gene du cyp2b9 pourrait rendre compte du phenotype observe dans les souris de premiere generation. En revanche, les resultats de la segregation du phenotype dans les souris de seconde generation suggerent que le phenotype inductible de l'ald serait sous le controle d'un gene regulateur majeur independant du gene de structure. D'autre part, nous avons cherche a isoler de nouveaux cyps 2b, inductibles par le pb chez la souris, par criblage d'une banque d'adnc hepatique. Trois grandes classes de clones ont ete obtenues : identique au cyp2b9, identique au cyp2b10 et apparentee au cyp2b10. De plus, nous avons isole une forme d'adnc hybride codant majoritairement le cyp2b10 et comportant une sequence anti-sens correspondant a la nadph-cytochrome p450 reductase dans sa partie 3' (p24). Cette nouvelle forme de cyp, si elle existe est exprimee dans differents tissus (foie, intestin, poumon et rein) mais n'est pas affectee par le pb. C'est la premiere fois qu'une structure hybride de cyp avec la reductase est mise en evidence chez les mammiferes.