Abstract FR:

L'approche initiale de nos travaux est fondee sur l'hypothese que l'obtention de lignees de cellules neurales permanentes non transformees, capables de se differencier in vitro, pourrait faciliter l'etude des mecanismes biochimiques et genetiques accompagnant la differenciation des cellules nerveuses. Plusieurs types d'oncogenes immortalisants, le plus souvent grand t du virus polyome et e1a d'adenovirus, ont ete introduits dans des precurseurs de cellules neurales, par transfection ou transduction retrovirale de cellules primaires. Une autre approche a ete la construction de souris transgeniques portant les sequences grand t de polyome. Ces travaux ont conduit a l'obtention de differents types de lignees : precuseurs astrocytaires, precurseurs mixtes oligodendrocytes/astrocytes, ou encore precurseurs bipotents astrocytes/neurones. Ces lignees nous ont servi de materiel biologique de depart pour rechercher des genes susceptibles de controler la proliferation et la differenciation des precurseurs neuraux. Nous avons ainsi clone un adn complementaire (adnc) codant pour une proteine npdc-1 presentant un domaine hlh different de celui des familles deja connues. Nous avons montre que l'expression du gene correspondant est impliquee dans la regulation negative de la proliferation cellulaire et qu'elle est preferentielle dans les cellules nerveuses differenciees. L'analyse du profil de l'expression des arn messagers, durant le developpement embryonnaire de la souris, nous a revele que l'expression de npdc-1 est correlee, aussi in vivo, a la differenciation terminale des cellules neurales et a leur survie. Nous avons ensuite entrepris d'identifier les proteines-cibles de npdc-1. Ainsi, nous avons observe que la proteine npdc-1 est capable d'interagir avec le facteur de transcription e2f-1 et la kinase dependante des cyclines cdk2, ce qui suggere qu'elle peut intervenir a l'interface entre proliferation et differenciation. Enfin, nous avons initie un travail concernant la recherche des domaines fonctionnels et la localisation subcellulaire de npdc-1.