Abstract FR:

Une population de cellules souches pluripotentes residant dans la moelle osseuse genere l'ensemble des cellules sanguines matures au cours d'un processus impliquant des mecanismes d'engagement, de proliferation et de differenciation. Un certains nombre de facteurs de croissance hematopoietiques interviennent dans ces processus, mais leur role exact dans l'engagement d'une cellule pluripotente est encore sujet a debat. Dans ce contexte, la premiere partie de ce travail relate l'etablissement de modeles cellulaires d'etude de la differenciation monocytaire, bases sur des cellules hematopoietiques pluripotentes murines. Nous avons montre que l'expression ectopique du csf-1r murin conduit a l'engagement de ces cellules dans la voie monocytaire, en reponse au csf-1, et a l'extinction concommitante de leur potentiel erythroide. Un role instructif du csf-1 a pu etre mis en evidence dans ce processus. Nous avons ensuite montre que le recepteur humain du csf-1, transfere a un taux equivalent dans les memes cellules, induit un autorenouvellement, sans engagement dans la voie monocytaire et sans alteration du potentiel erythroide. Afin d'identifier la region du csf-1r murin responsable de l'engagement de ces progeniteurs pluripotents, nous avons construit des recepteurs chimeres humain/murin, par echange des principaux domaines fonctionnels. Certains de ces recepteurs chimeres presentent alors une alteration de leurs proprietes mitogeniques, en depit de la forte homologie entre les regions echangees. Par cette strategie, nous avons egalement montre que l'association du kinase insert et de la region c-terminale murines est necessaire pour conferer au csf-1r humain la capacite a induire un engagement. Ceci suggere que le signal de differenciation resulte de l'addition de plusieurs signaux cooperatifs emanant de differentes regions du csf-1r, plutot que d'une voie unique de signalisation. La nature de ces signaux reste cependant a identifier.