Abstract FR:

Dans le cadre du traitement de la schizophrenie, la recherche s'oriente vers de nombreuses voies therapeutiques. L'une d'elles repose sur l'hypothese dite dopaminergique: la maladie serait due a un taux cerebral anormalement eleve de dopamine associe a une diminution de la neurotensine. La neurotensine est un tridecapeptide et un neurotransmetteur du systeme nerveux central, capable de diminuer l'affinite entre la dopamine et ses recepteurs. Notre objectif est d'augmenter le taux endogene de neurotensine via l'inhibition de son catabolisme et d'en etudier l'incidence sur le systeme dopaminergique. Notre cible therapeutique est l'endopeptidase ec 3. 4. 24. 16 ou neurolysine, qui semble etre la voie majeure de degradation de la neurotensine. La conception d'inhibiteurs selectifs de la neurolysine de cerveau humain devrait permettre de determiner son importance in vivo. Nous avons mis au point la purification de l'enzyme humaine a partir de cerveau et de foie ; son appartenance a la classe des metalloproteases a ete demontree a l'aide d'inhibiteurs specifiques, puis l'enzyme a ete caracterisee. La quantite de neurolysine isolee dans le cerveau est tres faible et nous avons donc entrepris de la produire par genie genetique. Une methode de microsequencage a fourni la sequence de peptides trypsiques et la recherche dans les banques de proteines a montre que la neurolysine avait deja ete sequencee chez le porc sous le nom de soluble angiotensin binding protein. A partir de ces donnees, une strategie de clonage a ete elaboree. Le criblage de banques d'adn complementaire a fourni la sequence nucleotidique de la neurolysine humaine et a permis le clonage dans des vecteurs d'expression. Cette etude ouvre de multiples perspectives comme l'etude des relations structure-activite a partir des inhibiteurs et l'evaluation de leur effet sur la modulation du systeme dopaminergique