Abstract FR:

Notre objectif au cours de cette these a ete de comprendre et d'etudier les mecanismes responsables de la perte des proteines musculaires au cours du vieillissement. Chez la plupart des especes animales, une fonte musculaire assez marquee est frequemment observee. Les mecanismes conduisant a cette perte de proteines ne sont pas tres bien connus, bien que leurs identifications soient d'un grand interet. Nous avons utilise la souche de rats wistar-lou qui presente une grande longevite et qui ne developpe pas d'obesite en fin de vie. Nous avons montre que la fonte musculaire se produit a differents degres dans les muscles et qu'elle est plus prononcee dans le muscle gm, quel que soit le sexe des sujets. Le regime alimentaire choisi n'a pas permis de limiter cette fonte musculaire. Dans la premiere partie de notre etude, nous avons montre que le metabolisme glycolytique (mesure de l'activite ldh) diminue avec l'age, que le metabolisme oxydatif (mesure de l'activite cs) presente une legere augmentation en fin de vie et que l'activite atpasique, refletant la vitesse de contraction, ne montre pas de changement en fonction de l'age. Ces resultats ont permis d'observer que l'evolution de l'atrophie musculaire est proportionnelle a celle du metabolisme glycolytique et que la diminution de la mobilite des individus senescents est plutot due a la perte des proteines myofibrillaires. Dans la seconde partie de notre etude, nous avons analyse le role de la voie proteolytique atp-ubiquitine-dependante dans la fonte musculaire caracteristique du vieillissement. Ces travaux sont les premiers a avoir ete realises afin de determiner le role de cette voie dans le processus du vieillissement musculaire. Cette etude a ete realisee par des approches qualitatives (mesures des activites peptidasiques du proteasome) et quantitatives (quantification de la sous-unite iota, de la sous-unite regulatrice s4 du complexe 19s et des proteines conjuguees a l'ubiquitine en vue d'une degradation par la voie atp-ubiquitine-dependante). Nous avons observe une augmentation coordonnee de la teneur en sous-unites iota et des activites peptidasiques, en particulier dans le muscle gm qui presente une atrophie prononcee au cours du vieillissement. Le taux des sous-unites s4 augmente legerement, mais pas significativement, et celui des proteines conjuguees a l'ubiquitine de haut poids moleculaire est peu variable en fonction de l'age. Ces resultats suggerent une stimulation de la voie ubiquitine-proteasome et une degradation des proteines substrats au fur et a mesure de leur formation. Le taux des proteines conjuguees de faible poids moleculaire presente une augmentation en fin de vie, en particulier dans le muscle gm, refletant ainsi une stimulation de l'activite de conjugaison. L'activation de ce systeme proteolytique semble responsable de l'hydrolyse des proteines musculaires et probablement de celle des proteines contractiles majeures. Un objectif majeur pouvant limiter cette hyperproteolyse et ameliorer l'etat senescent des individus semble donc de preciser les mecanismes responsables de l'activation et de la regulation de cette voie proteolytique.