Abstract FR:

La caracterisation moleculaire et pharmacologique des recepteurs beta3-adrenergiques humain et murin a permis de reveler que ces recepteurs presentaient de grandes similarites entre eux et avec les recepteurs beta-atypiques caracterises dans le tissu adipeux et l'appareil digestif des rongeurs. Une analyse quantitative des relations structure-activite assistee par ordinateur a demontre des capacites de prediction de l'activite pharmacologique de nouvelles structures, constituant de fait un outil de choix pour developper et rationaliser la synthese de nouvelles molecules beta3-specifiques, a visee therapeutique dans le traitement de l'obesite et des dysfonctions de l'appareil digestif. L'analyse des structures chimiques des ligands, de leurs conformations tridimensionnelles et des modeles des recepteurs beta2 et beta3, a conduit a proposer un modele d'activation receptoriel selon lequel les molecules beta3-specifiques, longues et encombrantes, adopteraient une conformation repliee par gene sterique dans le site beta2, tandis qu'une conformation plus etendue permise dans le site beta3 leur permettrait d'atteindre une region transmembranaire du recepteur qui serait critique pour la transduction du signal et rendrait compte des effets agonistes beta3-specifiques de ces ligands