Abstract FR:

Les isoprenoides sont des composes essentiels a la proliferation et a la differenciation cellulaires. Parmi ceux-ci, on distingue le farnesyl- et le geranylgeranyl-pyrophosphates precurseurs respectifs de la farnesylation et de la geranylgeranylation proteiques, etapes de maturation post-traductionnelle cruciale pour l'acquisition de l'activite biologique des proteines prenylees. L'effet de differents isoprenoides a ete teste sur les cellules a549, issues d'adenocarcinome pulmonaire humain. Seuls le farnesol et le geranylgeraniol inhibent la croissance cellulaire et entrainent la mort cellulaire par apoptose. De plus, ces composes inhibent tres rapidement la biosynthese des phosphatidylcholines. L'apoptose induite par le farnesol et le geranylgeraniol peut etre prevenue par addition de phosphatidylcholine exogene. Ces resultats montrent une relation directe entre controle de la biosynthese des phosphatidylcholines et induction de l'apoptose. La compactine, un inhibiteur de la biosynthese des isoprenoides et par consequent de la prenylation, induit l'apoptose dans les cellules a549 suggerant l'existence d'une relation entre prenylation proteique et controle de l'apoptose. Ainsi les inhibiteurs de l'isoprenylation proteique, le fti-277, inhibiteur de la farnesyltransferase, et le ggti-298, inhibiteur de la geranylgeranyltransferase i, inhibent la proliferation des cellules a549. De plus, le ggti-298 induit un blocage en phase go/g1 du cycle cellulaire et l'apoptose alors que le fti-277 entraine un enrichissement des cellules en phase g2/m. Enfin, le geranylgeraniol, a des doses sub-apoptotiques, en restaurant la geranylgeranylation est capable de prevenir les effets de la compactine. Ces resultats montrent qu'une proteine geranylgeranylee et non farnesylee controle la transition g1/s et la mort cellulaire par apoptose. La compactine est egalement capable d'inhiber la biosynthese des phosphatidylcholines suggerant un controle de la synthese des phosphatidylcholines par la prenylation proteique. Or, le ggti-298 et non le fti-277 inhibe la biosynthese des phosphatidylcholines. De plus le geranylgeraniol est egalement capable de prevenir les effets de la compactine sur la synthese des phosphatidylcholines. L'ensemble de ces travaux montrent la relation entre la synthese des phosphatidylcholines et l'apoptose et d'autre part que la geranylgeranylation proteique controle ces processus.