Abstract FR:

La poly(adp-ribosyl)ation est une reponse de la cellule aux agents genotoxiques. En se fixant sur les coupures de l'adn, la poly(adp-ribose) polymerase (parp), catalyse la formation d'un polymere d'adp-ribose, greffe de maniere covalente sur la parp ou sur des proteines acceptrices. Afin d'etudier la fonction biologique de la parp, nous avons etabli des souris deficientes en parp par l'approche de la recombinaison homologue. Les souris parp-/- sont viables et normales, mais sont extremement sensibles aux agents genotoxiques (les radiations ionisantes et le mnu). L'instabilite genomique, induite par ces agents genotoxiques, est plus elevee dans les cellules parp-/-. Apres exposition au mnu, les cellules parp-/- sont arretees en g2/m du cycle cellulaire et declenchent plus rapidement l'apoptose. La parp exerce un effet protecteur face aux aggressions genotoxiques. Notre travail s'est poursuivi par la recherche de partenaires de la parp a l'aide du systeme du double-hybride. Trois candidats ont ete isoles : (i) l'helicase xh2, (ii) une proteine humaine homologue a ubc9 de s. Cerevisiae, (iii) la proteine xrcc1, intervenant dans la reparation par excision de base. L'adnc de hubc9 (human ubc9) a ete sequence entierement, le gene hubc9 a ete localise sur le chromosome 16p13. 2-13. 3. L'interaction parp/hubc9 a ete caracterisee et pourrait intervenir dans la balance entre reparation et apoptose. L'interaction parp/xrcc1 a aussi ete caracterisee. Le domaine d'interaction de xrcc1 avec la parp est localise au niveau de la sequence 282-402 aa de xrcc1. La proteine xrcc1 semble reguler negativement l'activite de la parp. De plus, la parp et l'adn ligase iii peuvent former un complexe in vivo. Ces resultats permettent d'envisager un role de la parp dans la reparation par excision de base.