Abstract FR:

La 5-ht-moduline (leucine-serine-alanine-leucine, lsal), premier modulateur allosterique endogene d'un recepteur couple aux proteines g, regule la conformation des recepteurs 5-ht 1 b, induisant leur desensibilisation fonctionnelle. Les recepteurs 5-ht 1 b regulant la liberation de serotonine par un mecanisme de retrocontrole negatif, leur desensibilisation induit une augmentation immediate de la concentration synaptique de serotonine. Or, une desensibilisation rapide de ces recepteurs est observee aussi bien lorsque des animaux subissent une injection intracerebroventriculaire de 5-ht-moduline que lorsqu'ils sont soumis a un stress aigu de contention. L'objectif de ce travail de these a consiste a determiner si, physiologiquement, ce mecanisme de desensibilisation pouvait avoir pour origine l'action de la 5-ht-moduline endogene. Pour y parvenir, nous avons developpe des anticorps polyclonaux anti-5-ht-moduline chez le lapin et utilise ces outils pour : 1 localiser le peptide endogene de facon directe dans le cerveau de rongeur, 2 determiner si le taux cerebral de 5-ht-moduline est affecte dans differentes situations physiologiques et 3 bloquer, in-vivo, l'action de la 5-ht-moduline endogene. La localisation, par marquage immunohistochimique de coupes de cerveaux de souris, a montre que l'immunoreactivite 5-ht-moduline est distribuee de facon heterogene dans le cerveau, localisee principalement dans des cellules presentant une morphologie neuronale. Nous avons ensuite mis au point un systeme de detection du peptide par dot-elisa, utilise pour determiner la quantite basale d'immunoreactivite 5-ht-moduline presente dans differentes regions dissequees du cerveau de rat. Nous avons observe qu'un stress de contention aigu provoque une augmentation transitoire et differentielle des taux tissulaires de 5-ht-moduline dans les differentes regions cerebrales etudiees. De plus, ce phenomene est soumis a un mecanisme d'habituation, comparable a celui observe pour la liberation de serotonine. L'injection intracerebroventriculaire d'anticorps anti-5-ht-moduline nous a permis d'observer que le blocage de son action in-vivo se traduit par un effet anxiolytique dans des tests comportementaux generateurs d'anxiete chez les rongeurs. Enfin, l'utilisation des anticorps diriges contre la 5-ht-moduline dans des techniques de westerm-blot et d'immunoprecipitation nous a permis de caracteriser un precurseur putatif de la 5-ht-moduline nos resultats supportent clairement l'hypothese selon laquelle, en fonction de la stimulation recue, la 5-ht-moduline peut interagir de facon differentielle avec les recepteur 5-ht 1 b presents sur les terminaisons synaptiques et les varicosites dans des regions particulieres du cerveau. On peut alors penser qu'une alteration de l'action de la 5-ht-moduline pourrait etre a l'origine de pathologies impliquant le systeme serotoninergique telles que la depression ou l'anxiete.