Abstract FR:

Le recepteur adrenergique beta 2, couple a l'adenylyl cyclase via la proteine g#s, est un des representants les plus etudies de la famille des recepteurs couples aux proteines g. L'analyse des relations structure-activite de ces molecules a permis de delimiter deux domaines fonctionnels: un faisceau d'helices transmembranaires forme un site de liaison des ligands pharmacologiques, tandis que plusieurs regions cytoplasmiques forment un site de liaison pour la proteine g. Ces deux sites distants de la molecule du recepteur serait couples par une reaction allosterique. La substitution, dans le gene codant pour le recepteur beta 2, d'une courte region du troisieme domaine cytoplasmique par un segment homologue d'un sous-type adrenergique apparente (alpha 1b) confere au recepteur chimerique des proprietes d'activation spontanee, qui sont refletees tant au niveau de l'activation de l'adenylyl cyclase, que dans les proprietes de liaison des ligands pharmacologiques. L'ensemble des proprietes de ce mutant ne peut etre explique dans le cadre du modele d'activation du recepteur communement admis, dit du complexe ternaire. On est amene a formuler une extension de ce modele d'action, qui incorpore explicitement la formation d'un isomere actif du recepteur. Il est postule que cette transition allosterique ne necessite plus la liaison d'un agoniste dans le recepteur mutant. Les proprietes du recepteur chimerique sont reproduites de maniere realiste par des simulations basees sur ce modele. Un determinant moleculaire du controle de l'isomerisation du recepteur adrenergique beta 2 est donc identifie pour la premiere fois. L'identification de la conformation native du mutant, et de la conformation activee (par un agoniste) du recepteur sauvage est corroboree par le fait que le recepteur mutant est constitutivement reconnu par une proteine-kinase (la bark) specifique du recepteur active. Aussi le recepteur mutant et la proteine g#s sont-ils decouples de maniere constitutive, entrainant une attenuation tonique de l'activation de l'adenylyl cyclase. Paradoxalement, le mutant actif n'engage pas tous les mecanismes cellulaires d'attenuation normalement actives par la stimulation du recepteur, suggerant que sa conformation n'est pas reconnue comme une conformation active par tous les effecteurs cellulaires de la reponse adrenergique