Abstract FR:

Le gene p53 est le gene le plus frequemment mute dans l'ensemble des cancers humains. La proteine p53 est impliquee dans le controle de la proliferation cellulaire, l'apoptose, la differenciation et la senescence. Les fonctions biologiques de p53 dependent en particulier de sa propriete de transactiver l'expression de genes contenant un element de reponse a p53 dans leurs promoteur ou introns. D'apres el-deiry et al. (nat genet, 1992, 1 : 45-9), cet element est compose de 2 decameres pupupuca/tt/agpypypy separes par 0 a 13 pb. Dans le but d'identifier de nouveaux genes transactives par p53, nous avons realise une recherche assistee par ordinateur, d'elements de reponse a cette proteine (erp53). Sur la base de donnees experimentales et bibliographiques, nous avons redefini la sequence consensus de p53 comme etant composee de 4 decameres pupupuca/tt/agpypypy separes par 0 a 13 pb. Cette definition des erp53 a ete validee par l'identification d'un site p53 fonctionnel dans le promoteur du gene igfbp3. La recherche des erp53 dans la banque hovergen a permis de selectionner 65 genes. Pour huit d'entre eux, le erp53 est conserve au cours de l'evolution suggerant une fonctionalite. Le proto-oncogene c-ha-ras appartient a cette seconde liste. Nous avons montre que le site p53 identifie par ordinateur dans le gene c-ha-ras est un element fonctionnel de reponse a p53 : i) ce site est reconnu specifiquement par la proteine p53 sauvage, ii) il confere a un promoteur heterologue la propriete d'etre transactive par p53, iii) le gene c-ha-ras endogene est transactive dans des cellules saos exprimant de maniere conditionnelle une proteine p53 sauvage. Nous en avons conclu que ce gene est effectivement transactive par p53. Comme la proteine p21#h#a#-#r#a#s est impliquee dans la proliferation cellulaire, l'apoptose et la senescence, ceci suggere l'existence d'interactions avec les voies de regulations dependantes de p53. En accord avec cette hypothese, nous avons montre que l'inactivation de p21#h#a#-#r#a#s conduit a l'inhibition de l'apoptose induite par p53 et a une perte de son activite transactivatrice. Ces resultats permettent de proposer un lien etroit entre les voies de regulation dependantes de p53 et de p21#h#a#-#r#a#s ou la proteine p53 transactive le gene c-ha-ras qui en retour intervient dans l'activite de p53.