Abstract FR:

La multidrogue resistance rencontre en clinique est en grande partie mediee par des proteines de resistance. Dans ce travail, nous avons etudie deux de ces proteines de resistance : la p-glycoproteine (pgp) et la proteine associee a la multidrogue resistance (mrp1) a l'aide de deux radioligands techneties, le 9 9 mtc-mibi et le 9 9 mtc-hmpao. Le 9 9 mtc-mibi est un substrat des deux proteines de resistance. Nous avons calcule les parametres cinetiques de ce traceur dans les deux lignees cellulaires surexprimant l'une ou l'autre des proteines de resistance. Nous avons demontre que le coefficient actif d'efflux est similaire pour les deux transporteurs. Nous avons etudie l'effet des modulateurs sur l'accumulation du 9 9 mtc-mibi dans des lignees cellulaires exprimant ou non la pgp (k562) ou la mrp1 (glc4). Parmi les modulateurs actifs sur la pgp, l'analogue de la ciclosporine a, le psc833, s'est revele le plus efficace. Pour moduler l'efflux de la mrp1, le bso et le pak-104p sont d'egale activite. D'apres nos resultats, le psc833 agit directement sur la pgp tandis que le bso et le pak-104p agissent par l'intermediaire de la concentration intracellulaire en glutathion indispensable au bon fonctionnement de la pompe mrp1. Nous avons egalement utilise le 9 9 mtc-mibi pour les etudes d'accumulation sur des cellules en apoptose. La baisse de la concentration intracellulaire du 9 9 mtc-mibi observee est due a une diminution de l'influx engendre par la diminution du potentiel mitochondrial des cellules apoptotiques. Le 9 9 mtc-hmpao, molecule neutre lipophile, est transforme par le glutathion intracellulaire en une forme hydrophile retenue a l'interieur de la cellule. Nous avons observe que les cellules possedant une concentration en elevee glutathion, accumulent ce traceur de facon importante. D'apres nos resultats, ce traceur pourrait etre pris en charge par la mrp1 apres un temps suffisamment long pour que le glutathion puisse transformer le 9 9 mtc-hmpao dans sa forme hydrophile.