Abstract FR:

La presentation de peptides antigeniques par les molecules du cmh de classe i constitue la clef de voute de l'activation des cellules t cytotoxiques (ctc). Dans ce travail nous avons essaye de comprendre les mecanismes mis en jeu dans le declanchement ou l'inhibition de l'activation. Nous nous sommes particulierement interesses au role du peptide dans la conformation des complexes cmh/peptide, dans leur reconnaissance par le recepteur des cellules t (rct) et la transduction du signal, et aussi dans leur interaction avec la molecule costimulatrice cd8. Nous avons tout d'abord developpe des methodes permettant d'evaluer l'assemblage des molecules hla en presence de peptides antigeniques, soit a partir de lysats de cellules deficientes en transporteurs de peptides, soit a partir de molecules hla purifiees. Nous avons ainsi montre que des anticorps monoclonaux anti-hla, soit monomorphes, soit specifiques, presentaient des reactivites differentes selon le peptide viral associe a la molecule hla-a2. 1, ce qui refletait des differences conformationnelles de ces complexes. Nous avons ensuite analyse la reponse t anti-virale dirigee contre le peptide m. 58-66 de la matrice du virus influenza restreinte a hla-a2. 1. Nous avons mis en evidence une restriction et une persistance in vivo du repertoire de cellules t cd8#+ specifiques du peptide et nous avons suggere un role du soi dans la maintenance a long terme de ces clones. En effet, nous avons montre que 3 peptides derives de proteines du soi, homologues du peptide m. 58-66, avaient des effets antagonistes sur la reponse cytotoxique dirigee contre ce peptide. D'autre part, nous avons aussi montre que des peptides analogues du peptide m. 58-66 substitues ponctuellement pouvaient modifier la conformation des complexes presentes aux ctc et inhiber la reponse cytolytique. Nos resultats nous ont amene a discuter des mecanismes de la selection thymique, de l'immunodominance, de la tolerance peripherique et de la memoire