Abstract FR:

Le processus de carcinogenese induit par des agents carcinogenes non genotoxiques, resulte de mecanismes genetiques et epigenetiques, tels que l'alteration de la balance proliferation cellulaire/apoptose. Des modifications de l'expression de genes du cycle cellulaire ont ete observees dans des cellules tumorales d'origine humaine et animale. Lors du developpement preclinique d'une nouvelle molecule, le potentiel carcinogene des molecules non genotoxiques est detecte apres des etudes de carcinogenese de 2 ans realisees chez le rat et la souris. L'international congress of harmonization (ich) recommande le developpement de tests fiables et predictifs du potentiel carcinogene non genotoxique des nouvelles molecules. Ces tests permettront d'ameliorer nos connaissances quant aux mecanismes cellulaires impliques lors du processus de carcinogenese non genotoxique. L'objectif du travail a ete de caracteriser des alterations eventuelles des genes c-myc, cycline a, et p53 lors du processus de carcinogenese hepatique, induit par un carcinogene non genotoxique de reference, l'ethinylestradiol (ee). Dans une etape preliminaire, nous avons montre que l'expression du gene cycline a est proportionnelle a la replication de l'adn dans deux modeles de proliferation cellulaire hepatique chez le rat : l'hyperplasie transitoire induite par l'ee, un agent mitogene en administration unique, et la regeneration hepatique induite par une hepatectomie partielle. Dans la deuxieme etape du travail, lors de l'exposition chronique a l'ee de rats inities par le den, nous avons montre la perte d'expression du gene cycline a sans alteration du taux de proliferation des hepatocytes. Cet evenement est associe a d'autres modifications du cycle cellulaire p53 qui accompagnent le developpement de foyers preneoplasiques : la surexpression constitutive du protooncogene c-myc et la diminution de l'expression du gene. L'absence de correlation entre l'expression du gene cycline a et la synthese d'adn constitue probablement une voie permissive a l'expansion clonale des cellules preneoplasiques. L'expression du gene cycline a pourrait etre utilisee, dans les tests a court ou moyen terme comme un marqueur fiable et predictif du potentiel carcinogene non genotoxique des nouvelles molecules en developpement.