Abstract FR:

Les monooxygenases a cytochrome p450, enzymes majeures des oxydations hepatiques, interviennent a la fois dans la metabolisation des xenobiotiques et des substances endogenes. Une connaissance accrue des mecanismes de regulation de l'expression de ces enzymes semble donc indispensable a une meilleure maitrise des activites catalytiques essentielles qui en dependent. Or de nombreuses depletions enzymatiques ont ete decrites au cours de processus inflammatoires. Aussi, une premiere partie de notre travail a consiste a etudier les effets potentiellement inhibiteurs des cytokines, mediateurs centraux de l'inflammation, sur l'expression basale et induite des p450 1a et 3a, impliques respectivement dans l'activation de procarcinogenes et le metabolisme des hormones sexuelles. L'analyse quantitative de l'expression et des activites de ces p450 en culture primaire d'hepatocytes de lapin, a demontre l'origine transcriptionnelle du caractere represseur des interleukines 1- et 2. En revanche, l'activite suppressive de l'interferon- semble faire intervenir un mecanisme post-transcriptionnel, tel que l'inhibition de la traduction. Par ailleurs, ces resultats suggerent que l'alteration du metabolisme sous l'effet des cytokines, pourrait avoir des consequences sur la carcinogenese et la physiologie de la reproduction. Dans un deuxieme temps, notre etude a porte sur la determination du mecanisme d'induction des p450 3a par la rifampicine. De nombreuses similitudes sur le plan pharmacologique entre ce macrolide et la dexamethasone, un glucocorticoide de synthese inducteur classique des p450 3a, nous ont conduit a envisager la possibilite d'une voie d'activation commune pour ces deux molecules. Des experiences de transfection en lignees cellulaires accompagnees d'analyses d'interactions ligand-recepteur ont permis de conclure que la rifampicine est un agoniste potentiel du recepteur des glucocorticoides. L'implication de ce mecanisme dans l'induction transcriptionnelle des p450 3a humains semble se verifier. De ces derniers resultats decoulent egalement de nombreuses perspectives, tant du point de vue fondamental pour la modelisation de ligands non-steroidiens du recepteur des glucocorticoides que du point de vue clinique pour l'utilisation therapeutique de la rifampicine.