Abstract FR:

Dans le cadre de l'etude d'un modele d'invalidation d'un gene (ou knock-out), nous nous sommes interesse a la lignee murine deficiente en un recepteur nucleaire, ppar (peroxysome proliferator activated receptor). Ce recepteur, d'expression essentiellement hepatique et renale, relaie la reponse aux normolipemiants tels les fibrates et participe au metabolisme des lipides. Il est implique dans des processus toxicologiques dont la carcinogenese induite chez les rongeurs par les proliferateurs de peroxysomes, par exemple les fibrates. Une premiere etude porte sur la regulation negative des transaminases hepatiques en reponse a un traitement par des fibrates. Nous montrons que ce processus est dependant de ppar et non lie a une toxicite hepatique. Une seconde etude evalue les capacites d'activation du dimere ppar-rxr (retinoid x receptor) par un nouvel agoniste du recepteur rxr. Les trois dernieres etudes sont une evaluation physiologique du modele. Nous precisons le role de ppar dans des processus physiopathologiques (jeune et diabete) puis etudions, chez les animaux deficients, le developpement spontane et tardif d'une obesite avec dimorphisme sexuel et alteration de l'homeostasie du glucose (hypoglycemie constitutive). Nous avons parallelement entrepris un projet de lignee murine surexprimant le cytochrome p450 3a bovin (bcyp3a) dans le foie. Les p450s sont des enzymes de biotransformation impliquees dans de nombreux processus physiologiques ou de toxicite-detoxication. Dans l'objectif de la securite alimentaire, notre laboratoire souhaite developper une lignee murine de surexpression de bcyp3a, dont le panel de substrats tres large et la modulation de l'expression peuvent conduire a l'activation de molecules ou a la production de residus dans la viande et le lait. Nous presentons les differentes etapes techniques realisees pour etablir cette lignee et l'avancee de nos travaux concernant sa caracterisation.