Abstract FR:

Notre objectif au cours de ce travail a ete d'etudier les mecanismes biochimiques responsables de la toxicite induite par l'acide glutamique dans les phenomenes de degenerescence neuronale. Nous avons tout d'abord teste l'effet du glutamate sur la croissance et la survie de plusieurs lignees cellulaires d'origine neuronale. La plupart de ces lignees se sont averees insensibles au glutamate, mais nous avons observe dans les cellules issues d'un pheochromocytome de rat (les cellules pc12) que l'addition de glutamate dans le milieu de culture entrainait une lyse cellulaire significative, mise en evidence par la liberation de la lactate deshydrogenase ou la coloration au bleu trypan. Cette toxicite n'est pas bloquee par des inhibiteurs classiques des recepteurs glutamatergiques, ni induite par des agonistes tels le nmda, l'ampa ou le kainate, a l'exception du quisqualate. Le glutamate ainsi que la buthionine sulfoximine, un inhibiteur de la synthese du glutathion, provoquent une chute rapide et importante de la concentration intracellulaire en glutathion. Cette depletion apparait reliee aux processus toxiques dans la mesure ou la presence de precurseurs du glutathion (l-cystine, n-acetylcysteine) bloque l'effet toxique de la bso mais aussi du glutamate. Les facteurs de croissance tel le bfgf qui induisent la differentiation des cellules pc12 en une cellule presentant le phenotype d'un neurone sympathique, peuvent egalement proteger les cellules de l'action toxique du glutamate ou de la bso. Cet effet protecteur semble la aussi associe a une augmentation de l'activite de la glutathion peroxydase et a un changement du metabolisme du glutathion. Nous avons montre enfin que les inhibiteurs de synthese des macromolecules et en particulier la cycloheximide peuvent inhiber l'action toxique du glutamate et de la bso suggerant qu'il s'agisse d'un phenomene de mort programmee. Des resultats preliminaires indiquent que le glutamate pourrait agir en modulant l'interaction d'un facteur de transcription c-krox avec l'adn.