Abstract FR:

Le gene suppresseur de tumeur p53, en tant que gardien du genome, integre les reponses des cellules a de nombreux stress. Suivant le contexte cellulaire et le type de stress, p53 induit un arret du cycle cellulaire et/ou l'apoptose. Ainsi, le role du gene suppresseur de tumeur p53 dans le controle de l'apoptose a ete clairement demontre dans de nombreux systemes cellulaires et in vivo. Cependant les voies metaboliques d'induction de l'apoptose par p53 demeurent encore imprecises. Ce travail de these est base sur l'etude de ces voies apoptotiques, ainsi que de genes regules par p53 lors de l'induction de ce programme genetique. En effet, les genes comme bax ou igf-bp3 identifies comme etant des cibles transcriptionnelles de p53 ne sont pas les executeurs exclusifs de l'apoptose dependante de p53. Il semblerait que p53 induise l'apoptose en stimulant plusieurs voies differentes, ainsi la determination de nouvelles cibles constituait un enjeu important dans la comprehension des voies apoptotiques specifiques a p53. Le support de cette etude fut le systeme m1, modele cellulaire ayant permis de demontrer que p53 induit l'apoptose, ainsi que les souris p53-/-. Les cellules m1 sont issues d'une leucemie myeloide murine, et ont ete transfectees de maniere stable avec d'une part un mutant thermosensible et d'autre part un autre mutant non thermosensible de p53. Le premier objectif de ce travail fut l'identification et la caracterisation de genes regules par la proteine p53 lors de l'induction de l'apoptose. Dans cette optique, la technique de differential display a ete utilisee. Par ce biais, plusieurs genes differentiellement regules par p53 lors de l'induction de l'apoptose ont ete identifies. Ainsi, le gene serum amyloid a3 est induit lors de l'apoptose dependante de p53. Ce gene code une proteine de la phase aigue de l'inflammation et l'etude des relations entre saa3, p53 et l'apoptose constitue une partie de ce travail de these. Le second objectif de cette these fut la caracterisation des relations entre les deux grands systemes apoptotiques que representent p53 et cd95 recepteur/ligand. Les resultats obtenus grace au systeme m1 et in vivo montrent que le systeme cd95 recepteur/ligand participe a l'apoptose dependante de p53. Il apparait ainsi que p53 induit l'apoptose par plusieurs voies metaboliques comprenant certains membres de la famille bcl-2, certaines enzymes du metabolisme des especes reactives de l'oxygene le systeme cd95 recepteur/ligand, ainsi que par interactions avec d'autres proteines.