Abstract FR:

Le recepteur de l'hormone de croissance (ghr) appartient a la superfamille des recepteurs des cytokines, qui ne presentent pas dans leur domaine cytoplasmique d'activite kinase connue. La liaison de la gh a son recepteur entraine la dimerisation de celui-ci et l'activation de la tyrosine kinase jak2. Jak2 phosphoryle le recepteur ainsi que de nombreux substrats. Nous avons montre que les facteurs de transcription stat3 et stat5 de la famille des stats (signal transducers and activators of transcription), etaient phosphoryles apres stimulation par la gh et regules par differents domaines du recepteur : 1) la region proximale du ghr contenant la boite 1 et necessaire a l'activation de jak2 est aussi necessaire a l'activation de stat3 et de stat5 2) la region distale est requise pour la regulation negative de stat3 3) la region distale est necessaire au recrutement de stat5 et a la stimulation des elements de reponse lhre et ghre2 actives par stat5 et contenus respectivement dans les promoteurs des genes -caseine et spi2. 1 neanmoins, les mecanismes d'activation de nombreux genes induits par la gh ne sont pas caracterises. Afin d'identifier de nouvelles molecules qui pourraient expliquer les multiples effets de la gh, nous avons crible une banque d'expression d'adnc d'embryon de souris avec le domaine carboxy-terminal du ghr phosphoryle sur ses residus tyrosine. Nous avons obtenu six clones, dont un clone codant pour la molecule grb10. Grb10 est un adaptateur qui interviendrait dans la regulation de la proliferation cellulaire. Nous avons mis en evidence que grb10 pouvait etre recrute via son domaine sh2 par la region carboxy-terminale du recepteur et par la tyrosine kinase jak2. Nous avons montre que la surexpression de grb10 dans les cellules 293 inhibait la transcription de genes rapporteurs contenant l'element de reponse au serum du gene c-fos et l'element ghre2 du gene spi2. 1 alors que celle-ci n'a pas d'effet sur la voie jak2-stat5. La mise en evidence de molecules interagissant en aval de grb10 permettra d'elucider le mecanisme d'action de la molecule grb10 dans la signalisation du ghr.