Abstract FR:

Nous nous sommes interesses a l'inhibition de l'activation lymphocytaire t par les ligands du cd4 et aux mecanismes de cette inhibition. Dans un modele in vitro nous avons demontre que des facteurs de transcription regulant l'activite transcriptionnelle du gene de l'interleukine 2, nf-at, ap-1 et nk-kb, sont des cibles de l'inhibition par le cd4. Nous avons egalement demontre que deux voies majeures de signalisation, impliquees dans la regulation de l'activite de ces facteurs dans les lt, la voie calcium-dependante et la voie p21ras, sont des cibles proximales de l'inhibition de l'activation lymphocytaire t par le cd4. Ainsi, l'activite kinase et la phosphorylation des jnks et de raf1 sont inhibees en reponse a la gp 120 du vih ou des acms anti-cd4. La molecule cd4 delivre un veritable signal negatif de l'activation lymphocytaire t comme en temoigne l'inhibition d'une activation induite par une association qui court-circuite les evenements membranaires. Par ailleurs, l'activite enzymatique de la phospholipase cgl est egalement inhibee en reponse a ces ligands. Nous avons egalement mis en evidence la presence de complexes proteiques multifonctionnels dont l'association est induite par l'activation des lt par le cd3/tcr. Ces complexes contiennent p120gap, plcg1, sam68, p561ck et d'autres molecules phosphorylees sur residus tyrosine qui restent a caracteriser. Les ligands du cd4 induisent une modification de la formation de ces complexes. L'inhibition de cette activation par les ligands du cd4 est specifique de ce co-recepteur. De plus, nous avons mis en evidence le role cle de la molecule cd4 et plus particulierement du domaine intracytoplasmique de cette molecule dans la formation de complexes multifonctionnels contenant l'adapteur sam68. La molecule p561ck est partiellement responsable des associations de proteines signalisatrices, cependant, d'autres proteines semblent egalement necessaires au signal negatif par le cd4 et restent a determiner.