Abstract FR:

La reactivation de l'expression des genes de globine ftale est une voie therapeutique importante dans la recherche de traitements des hemoglobinopathies severes. Le travail presente dans cette these porte sur le role des polymorphismes du complexe -globine dans la comprehension des mecanismes qui interviennent dans le controle de l'expression de l'hb f. Ce type de marqueurs est egalement d'interet majeur dans les etudes de genetique des populations. La production d'hbf est controlee genetiquement. Parmi les determinants associes a une expression elevee de l'hemoglobine f, on distingue une association entre le taux d'hb f et le polymorphisme ct situe -158 pb en amont du gene g et/ou le site hs2 du lcr. Les recherches ont le plus souvent ete menees chez des sujets anemiques. L'interpretation est, dans ce cas, perturbee par l'expansion de l'erythropoiese et par l'hemolyse. Nous avons donc etudie l'association de ces deux polymorphismes avec un pourcentage de cellules f eleve, chez 48 sujets as siciliens, non apparentes et non soumis au stress anemique, qui ont permis d'etudier specifiquement l'effet du chromosome #a. Les rares cas de recombinants presents dans nos series ont permis de montrer une association plus forte du pourcentage eleve de cellules f au lcr. Les differences observees au niveau du lcr resident dans une sequence repetee de type (at)xn12(at)y. L'etude d'une large famille a plusieurs generations presentant un pourcentage eleve d'hb f a permis de mettre en evidence un nouveau mutant naturel localise dans la boite ccaat distale. L'environnement genique du gene -globine a ete caracterise par l'etude des haplotypes #a avec definition non ambigue des haplotypes, grace a l'etude de familles, sur la population sicilienne etudiee precedemment. Contrairement a la stricte homogeneite de l'haplotype lie aux mutations deleteres (telles que la mutation #s), il existe une grande variabilite des haplotypes non soumis a une pression de selection revelee par l'ajout du marqueur lcr-hs2. Cette diversite serait due a une plus grande frequence des evenements de recombinaison et de conversion genique au niveau de ce locus, lorsqu'il n'est pas soumis a une pression de selection. La difference de variabilite entre les deux types de chromosomes pourrait aussi s'expliquer par le fait que les chromosomes #s ont ete selectionnes de facon recente et qu'ils n'ont donc pas eu le temps de diverger. L'acces privilegie a la population du mzab nous amene a etudier les variants hemoglobiniques dans cette population. L'observation chez les mozabites de l'hb d ouled rabah, consideree comme marqueur prive des touaregs kel kummer etait inattendue. Cela nous a amene a caracteriser le contexte genique de la mutation sur 100 kb dans les deux populations. Les groupes erythrocytaires abo, rh et kell ont aussi ete analyses. Les donnees observees permettent d'emettre l'hypothese que ce marqueur puisse etre considere comme specifique des populations berberophones.