Abstract FR:

Les recepteurs de l'insuline et de l'igf-i appartiennent a la famille des recepteurs a activite tyrosine kinase, ils ont des structures tres homologues, mais induisent des effets differents, metaboliques et proliferatifs respectivement. La fixation des ligands sur ces recepteurs conduit cependant a l'activation de voies de signalisation communes, telles que la voie des map kinases (mapk) ou de la pi-3-kinase (pi3k). La phosphorylation du substrat majoritaire du recepteur de l'insuline (irs-1) permet l'ancrage de nombreuses proteines et en particulier la fixation de la pi3k. Dans une premiere partie, nous avons etudie l'implication de irs-1 dans l'activation de cette enzyme par les deux ligands, et demontre que l'association de la pi3k avec irs-1 est necessaire et suffisante a son activation. La seconde partie a ete consacree a l'analyse des voies de signalisation communes aux recepteurs tyrosine kinases ou couples aux proteines g, tels que ceux de la gastrine. Cette hormone digestive qui possede des effets mitogenes sur les tissus gastrointestinaux normaux et tumoraux, induit la phosphorylation sur les residus tyrosine de nombreux substrats. Parmi ces proteines phosphorylees nous avons identifie dans une lignee pancreatique tumorale, les proteines shc et irs-1 qui en s'associant avec le complexe grb2/sos permettent l'activation des mapk par deux voies alternatives. De plus, comme pour les recepteurs de l'insuline, la gastrine induit la phosphorylation de irs-1 qui sert d'intermediaire a l'activation de la pi3k. Les concentrations de precurseurs de gastrine, dans les tumeurs coliques et pancreatiques, sont superieures a celles des tissus normaux. Ces proformes peptidiques induisent la proliferation cellulaire par l'intermediaire d'un recepteur specifique qui n'est pas couple a la voie des mapk. En revanche, la phosphorylation sur les residus tyrosine de irs-1 induite par ces precurseurs permet l'activation de la voie pi3k.