Abstract FR:

L'hormone thyroidienne est impliquee dans de nombreux processus biologiques. Il est clairement etabli le role important de cette hormone dans la metamorphose des amphibiens, dans la croissance, le developpement et certaines fonctions physiologiques des vertebres superieurs. Les mecanismes moleculaires d'action de la t3 passe par des recepteurs nucleaires codes par deux genes t3r and t3r. Afin d'etudier le role du recepteur j'ai mis au point la technologie des cellules es et des souris knock-out au sein du laboratoire. La premiere partie de mon travail de these a porte sur les cellules es. Nous avons ete parmi les premiers a demontrer que les cellules es pouvaient se differencier en cellules gliales et en neurones fonctionnels in vitro. Lors des experiences de recombinaison homologues, nous avons clones deux nouvelles isoformes des t3r transcrites a partir d'un promoteur interne localise dans l'intron 7. Ces transcrits codent pour deux proteines tronquees correspondant a la partie c-terminale des proteines t3r1 et t3r2. Ces deux proteines tronquees inhibent l'activite transcriptionnelle des recepteurs a t3 et a ra. De nombreux arguments suggerent que cette inhibition resulte du piegeage d'un coactivateur necessaire a l'activite transcriptionnelle des t3r. Les souris knock-out pour le gene t3r nous ont permis de demontrer que l'action de la t3 qui est mediee par son recepteur t3r est indispensable au developpement postnatal des souris et en particulier a la production de t3. Ces resultats nous amenent a proposer un modele dans lequel la production de t3 est controlee positivement par t3r et negativement par t3r. Les phenotypes de ces souris se caracterisent par un retard de maturation des organes et la mort des animaux avant le sevrage. Ces resultats sont fortement reminiscents de la metamorphose des amphibiens et nous proposons que la t3 par l'intermediaire de son recepteur ait un role clef dans la metamorphose de la souris qui transforme un souriceau nouveau ne en une souris adulte lors des premieres semaines de la vie.