Abstract FR:

Les recepteurs de l'egf, de l'insuline et de l'igf-i sont des proteines transmembranaires porteuses d'une activite tyrosine kinase. Le travail expose dans cette these a porte sur l'etude du mecanisme d'autophosphorylation du recepteur de l'egf et sur l'analyse des interactions moleculaires intervenant entre ces differents recepteurs. L'etude du mecanisme d'autophosphorylation du recepteur de l'egf a ete possible grace a l'obtention d'une lignee nih3t3 transfectee, exprimant a la fois un recepteur de l'egf depourvu d'activite tyrosine kinase et un recepteur hybride constitue du domaine extracellulaire du recepteur de l'insuline et du domaine tyrosine kinase du recepteur de l'egf. Nous avons pu montrer que l'activation du recepteur hybride induit la phosphorylation sur tyrosine du recepteur de l'egf sur des sites identiques a ceux phosphoryles dans le recepteur de l'egf sauvage apres stimulation par l'egf, suggerant que l'autophosphorylation du recepteur de l'egf est due a des reactions intermoleculaires. Nous avons egalement observe que l'activation du recepteur hybride insuline/egf stimule plus tardivement une activite serine/threonine kinase, qui en retour phosphoryle le recepteur de l'egf et provoque ainsi une disparition de la liaison de haute affinite pour l'egf. L'ensemble de ces resultats montre l'existence de transmodulations entre les recepteurs de l'egf et suggere que ces interactions peuvent participer a la regulation positive et negative de ces recepteurs. Nous avons ensuite recherche l'existence de telles interactions entre recepteurs differents mais structuralement proches, tels que les recepteurs de l'insuline et de l'igf-i. Nous avons montre in vitro que le recepteur de l'insuline transphosphoryle le recepteur de l'igf-i et que cette transphosphorylation provoque une activation de la tyrosine kinase du recepteur de l'igf-i. Ces resultats permettent de penser que certains effets de l'insuline sur la croissance cellulaire pourraient etre dus a la transactivation du recepteur de l'igf-i par le recepteur de l'insuline