Abstract FR:

L'angideme hereditaire (aoh) est une maladie genetique rare caracterisee par l'apparition paroxystique d'demes sous cutanes et sous muqueux. La localisation laryngee de l'deme et son risque inherent d'asphyxie font toute la gravite de la maladie. Biologiquement, l'aoh est caracterise par l'effondrement du taux fonctionnel plasmatique de la proteine c1-inhibiteur (c1-inh). Inhibiteur de proteases a serine, c1-inh controle l'activation du premier composant de la voie classique du complement (c1) et participe au controle du systeme contact d'activation de la coagulation et de ceux de la fibrinolyse et de la liberation de kinines. La transmission familiale de l'aoh obeit a un modele monogenique, autosomique et dominant. La detection de marqueurs moleculaires du gene c1-inh dans une famille atteinte d'aoh nous a permis d'observer la parfaite cosegregation de la maladie et de ces marqueurs et par la d'etablir definitivement la liaison genetique entre aoh et le locus c1-inh. Ces marqueurs moleculaire refletent en fait dans cette famille une detetion partielle du gene c1-inh. A la suite de l'etude de 46 patients non apparentes, nous avons decele des remaniements du gene c1-inh chez neuf d'entre eux: huit deletions et une duplication partielles. Une insertion dans un des genes deletes a ete aussi observee. Quatre deletions differentes siegent autour de l'exon 4. Nous avons mis en evidence dans les monocytes de ces patients un arn messager court court correspondant aux genes mutants et, grace a la reconstitution d'un adn complementaire delete des 135 nucleotides de l'exon 4 et a son expression dans les cellules cos transfectees, nous avons montre l'existence d'une proteine plus courte, sequestree dans la cellule. Dans cinq cas, les bornes des remaniements ont ete caracterisees au niveau nucleotidique et se sont averees etre situees a l'interieur de sequences repetees alu. L'analyse, au niveau moleculaire, des points de cassure et la comparaison de leurs sequences a celle du gene normal ainsi que l'observation non seulement de deletions, mais aussi une duplication partielle permettent de supposer que des crossing-over inegaux lors d'evenements de recombinaison homologue entre sequences repetees sont a l'origine des alterations structurales du gene c1-inh. En 5 des cinq remaniements situes autour du quatrieme exon, le meme element alu est toujours implique, alors que deux autres sequences alu sont aussi situees en 5 de cet exon et sont susceptibles d'abriter cette borne. De plus, les points de casure de ces rearrangements sont repartis sur toute la longueur des elements alu impliques, a la difference des observations de recombinaison homologue de la litterature entre sequences alu ou il apparait que les points de recombinaison siegent presque exclusivement dans leur region 5. Nous suggerons qu'un element du gene, independant des sequences alu, favorise l'apparition de rearrangements autour du quatrieme exon du gene c1-inh. De plus, nous rapportons l'existence d'un transcrit aberrant, minoritaire du gene c1-inh, caracterise par la presence d'un exon surnumeraire. Cet exon est une sequence alu renversee, presente dans un intron du gene et qui porte tous les signaux d'excision-epissage pour etre consideree comme un exon lors de la maturation du messager. Nous suggerons par la, que les sequences alu pourraient participer aux sequences codantes des genes