Néphrotoxicité de la ciclosporine : étude physiopathologique par une approche transcriptomique
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Transplantation is the first choice treatment for end-stage renal disease, but is limited by the shortage of allografts and renal allograft losses. Calcineurin inhibitors, cyclosporine among them, do prevent allograft rejection, but their long term toxicity participates to chronic allograft dysfunction and allograft losses. Their is no good biomarker to detect this toxicity before permanent damage happens. Using RT-PCR and immunohistochemistry, we studied the renal epithelial phenotype in a murine model of cyclosporine renal toxicity in vivo. We characterized an early stage of cyclosporine renal toxicity when it can regress when cyclosporine is stopped, or end up in chronic damage if another aggression happens (ie, ischemic injury). LASER microdissection with tandem complementary DNA microarrays were used to study the transcriptomic changes induced by cyclosporine in the renal epithelium in vivo. We observed that cyclosporine, at this stage, impacts the pathways of protein synthesis regulation, and that a gene, nupr1, was massively upregulated. We have shown that in the course of a renal tubular injury, nupr1 is transcriptionnaly upregulated, with a protective effect in cyclosporine nephropathy, reducing apoptosis and epithelial structural damage. Nupr1 is expressed in the renal tubular epithelium of human renal allografts, and could thus be a marker of the tubular defense during kidney injury, or even a therapeutic target for prevention of renal failure.
Abstract FR:
La transplantation, traitement de choix de l’insuffisance rénale terminale, est limitée par la rareté des greffons et leur durée de vie limitée. Les inhibiteurs de la calcineurine, dont la ciclosporine, préviennent efficacement le rejet de l’organe greffé, mais leur toxicité rénale au long cours participe à la dysfonction chronique d’allogreffe et au retour en insuffisance rénale terminale. Il n’y a pas de bon marqueur de cette toxicité avant le stade de lésions irréversibles. Nous avons étudié le phénotype de l'épithélium tubulaire par RT-PCR et par immunohistochimie, dans un modèle de toxicité rénale de la ciclosporine in vivo chez le rat et la souris, et caractérisé un stade précoce où la maladie peut régresser à l’arrêt de l’exposition à la ciclosporine, ou se chroniciser en cas d’association à une autre agression (ischémique). L’utilisation en tandem de la microdissection-LASER et de puces à ADN complémentaire nous ont permis d’étudier les modifications transcriptomiques induites par la ciclosporine dans l’épithélium rénal in vivo. Nous avons observé que la ciclosporine à ce stade modifie les voies de régulation de la synthèse protéique, et identifié la surexpression massive du gène nupr1. Nous avons montré qu’au cours de la réponse transcriptionnelle du rein à une agression, nupr1 protège le rein en diminuant l’apoptose et la désorganisation de la structure épithéliale. Nupr1 est exprimé dans l’épithélium tubulaire de reins transplantés chez l’Homme, et pourrait être un marqueur de résistance tubulaire à l’agression, voire une cible thérapeutique pour la prévention de l’insuffisance rénale.