Etude de l'autophagie dans la maladie de Crohn
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Crohn's Disease (CD) is an inflammatory bowel disease, featured by segmental and transmural lesions, localized in the whole gastrointestinal tract. It is a complex disease that includes genetic and environmental factors. Belong the CD susceptibility genes, ATG16L1, IRGM, and NOD2 participate on the autophagy process. Autophagy is a cellular degradation process for damaged organelles and macromolecules. Previous functional studies have shown that NOD2 and ATG16L1 CD risk polymorphisms were correlated to a decrease of autophagy induction in cellular epithelial and immune models. In this research work, we have studied autophagy from intestinal biopsies of CD and controls patients. This study have shown an increase of the induction of a specific autophagy pathway in CD Paneth cells, commonly called, crinophagy, that targets and degrades secretory granules. By functional studies based on cellular and animal models, we have demonstrated that prolonged autophagy triggers an increase of paracellular permeability by induction of Rac-1 dependent macropinocytosis of tight junction proteins. However, NOD2 overexpression in Caco2/TC7 cells inhibits the increase of paracellular permeability by interacting with the inactive form of Rac-1 after autophagy induction. Overall, these findings argue for an excess of autophagy in CD. Both of these research works indicate that autophagy induction leads to Paneth cells abnormalities and alterations of tight junctions, deleterious for the intestinal barrier integrity. Besides, these findings reinforce the role of NOD2 in the control of the intestinal barrier.
Abstract FR:
La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire intestinale pouvant toucher l'ensemble du tube digestif. Il s'agit d'une maladie complexe faisant intervenir des facteurs génétiques et environnementaux. Parmi les gènes de susceptibilité à la MC, ATG16L1, IRGM et NOD2 participent au processus autophagique. L'autophagie est un processus de dégradation des organelles, et des macromolécules endommagées. Des études fonctionnelles ont montré que les polymorphismes de NOD2 et d'ATG16L1 associés à la MC étaient corrélés à une diminution de l'autophagie chez des modèles cellulaires épithéliales et immunes. Nous avons étudié l'autophagie sur des biopsies intestinales de patients malades et contrôles. Cette étude montre une augmentation de la crinophagie, dégradant spécifiquement les granules de sécrétion des cellules de Paneth des malades. Par des approches fonctionnelles sur des modèles cellulaires et animaux, nous avons démontré que l'induction prolongée de l'autophagie conduit également à une augmentation de la perméabilité paracellulaire en induisant la macropinocytose des protéines des jonctions serrées, dépendante de Rac-1. Or, la surexpression de NOD2 dans les cellules Cqico2/TC7 inhibe l'augmentation de la perméabilité paracellulaire induite par l'autophagie. NOD2 empêche la macropinocytose des jonctions serrées en interagissant avec la forme inactive de Rac-1 après induction de l'autophagie. L'induction de l'autophagie aboutit ainsi à des anomalies des cellules de Paneth et à l'altération des jonctions serrées, nuisible à l'intégrité de la barrière intestinale. Ces travaux renforcent également le rôle de NOD2 dans le maintien de la barrière intestinale.