Impact du gène NOD2 sur l'homéostasie du microbiote et de la muqueuse intestinale
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Crohn disease (CD) is a chronic inflammatory bowel disease characterized by an excessive immune reaction in response to abnormal microbiota in genetically predisposed individuals. Although NOD2 mutations have been associated with susceptibility to CD, their role in the genesis of the human disease remains unclear. Nod2 is a sensor of muramyl dipeptide that is the minimal bioactive peptidoglycan fragment from both Gram positive and Gram negative bacteria. Numerous studies have shown that Nod2 deficiency alters microbiota composition and the homeostasis of the intestinal mucosa. The aims of this thesis were to study the role of Nod2 inside immune and epithelial compartment in the control of the gut microbiota and mucosal homeostasis using animal and cellular models. We have shown Nod2 Knockout mice exhibited a microbiota dysbiosis at both ileal and colonic location and that these alterations of intestinal microbiota were independent of environmental factors. Nod2 inside hematopoietic lineage regulated the barrier function. However, Nod2 deficiency inside epithelial compartment maintained the bacterial dysbiosis by regulating the secretion of both mucins and antimicrobial peptides. Among immune cells, we have also shown that Nod2 deficiency in C134+ T cells was sufficient to modify the intestinal barrier function. Nevertheless, activation of Nod2 by their ligands normalized the increase of permeability induced by CD4+ T cells by MLCK-dependent mechanisms. Finally, we demonstrated that Nod2 protected the small intestine against colitis. Taken together, these results provide new evidence in favor of the mechanism by which NOD2 mutations are involved in the pathogenesis of CD.
Abstract FR:
La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Sa physiopathologie est caractérisée par une réaction immunitaire excessive en réponse à des anomalies du microbiote chez des individus génétiquement prédisposés. Bien que les mutations du gène NOD2 aient été associées à la MC, leur rôle dans la genèse de la maladie reste inconnu. Nod2 est un récepteur intracellulaire au muramyl dipeptide, un fragment du peptidoglycane des bactéries Gram positif et Gram négatif. Les objectifs de thèse étaient d'étudier l'impact de Nod2 sur le microbiote et la fonction de la muqueuse digestive. Nous avons montré que les souris déficientes pour Nod2 présentaient des altérations du microbiote intestinal et que ces altérations étaient indépendantes des facteurs environnementaux. La dysbiose bactérienne liée à l'absence de Nod2 n'était pas capable d'affecter la fonctionnalité de l'épithélium intestinal. Nous avons montré que l'expression de Nod2 dans les cellules épithéliales contrôlait la stabilité du microbiote en modulant l'expression des peptides antimicrobiens. A l'inverse, Nod2 dans le compartiment immunitaire régulait les fonctions de l'épithélium. Nous avons observé que l'absence de Nod2 dans les lymphocytes T-CD4+ était suffisante pour altérer la perméabilité intestinal. Cependant, l'activation de Nod2 par son ligand dans les cellules épithéliales était capable de normaliser la perméabilité. Enfin, nous avons montré que Nod2 protégeait l'intestin grêle en cas d'inflammation colique. L'ensemble de ces résultats apporte de nouveaux éléments dans la connaissance des mécanismes par lesquels les mutations du gène Nod2 participent au développement de la MC.