Abstract FR:

Le récepteur activé par les proliférateurs de péroxysomes alpha (PPARa) appartient à la famille des récepteurs nucléaires et joue un rôle majeur dans la régulation du métabolisme des lipides, de l'homéostasie glucidique et des processus inflammatoires. En plus de son activation par un ligand, PPARa est également contrôlé par des processus post-traductionnels comme la phosphorylation. Dans le foie, PPARa est phosphorylé par des kinases comme les MAPKs, la PKA et la PKC. Le but de ce travail était d'étudier l'effet de la p38-MAPK sur l'activité transcriptionnelle de PPARa. Nous avons tout d'abord montré que, dans des cellules COS-7, un activateur de la p38-MAPK, l'anisomycine, phosphorylait PPARa de manière dose dépendante et inhibait de 50% son activité transcriptionnelle. Deuxièmement, dans des hépatomes, la phosphorylation de la p38-MAPK induite par l'anisomycine entraîne une diminution de l'expression endogène de la L-CPT I (liver-carnitine palmitoyltransferase), un gène cible de PPARa. Troisièmement, nous avons démontré que l'interaction PPARa/p38-MAPK nécessite un adaptateur, la protéine ZIP (zêta PKC-interacting protein). En effet, des expériences de co-immunoprécipitation nous ont permis de mettre en évidence une interaction trimèrique entre PPARa, la p38-MAPK et ZIP. Enfin, en diminuant l'expression de ZIP à l'aide d'un siRNA, nous avons observé une réduction de l'effet inhibiteur de l'anisomycine sur l'expression du gène codant la L-CPT I. En conclusion, nous avons montré que l'activation de la p38-MAPK induisait une phosphorylation de PPARa et une inhibition de son activité transcriptionnelle secondairement à la formation d'un trimère PPARa/ZIP/p38-MAPK.