Abstract FR:

Les melanocytes sont des cellules epidermiques, derivees de la crete neurale, dont la fonction principale est la synthese de pigments, les melanines. La pigmentation est un caractere genetiquement defini. Neanmoins, en reponse a des stimuli physiologiques tels que le rayonnement ultraviolet de la lumiere solaire ou l'msh, la production de pigments par les melanocytes peut etre augmentee. Le travail presente dans cette these a porte sur l'etude de voies de signalisation intracellulaires impliquees dans la regulation de la synthese des melanines ou melanogenese. La melanogenese s'effectue dans des organites cellulaires specialises appelees melanosomes qui contiennent les enzymes catalysant les etapes importantes de cette synthese. Il s'agit de la tyrosinase, la trp-1 ( tyrosinase related protein-1 ) et la trp-2. Parmi celles-ci, la tyrosinase s'avere etre l'enzyme cle de la melanogenese puisqu'elle catalyse l'etape initiale et limitante de cette synthese, l'hydroxylation de la tyrosine en l-dopa. Dans un premier temps, nous avons etudie l'implication de la voie de signalisation des map kinases erk1 et 2 dans la regulation de la melanogenese. Nous avons montre que cette voie est activee en reponse aux agents melanogeniques qui augmentent les taux intracellulaires d'ampc (msh, forskoline, ibmx). Cependant, l'activation de ces kinases n'est pas necessaire a la stimulation de la melanogenese. En effet, l'inhibition de cette voie n'empeche pas les effets melanogeniques de l'msh et de la forskoline et induit la differenciation melanocytaire caracterisee par l'apparition de dendrites et l'augmentation d'expression de la tyrosinase. La voie des mapk erk1 et 2 jouerait donc un role moderateur dans la synthese de melanines. Ensuite, nous avons analyse l'effet inhibiteur du tnf sur la melanogenese. Cette cytokine, produite par les keratinocytes apres exposition aux uv, induit une inhibition d'expression de la tyrosinase au niveau transcriptionnel. Cette inhibition ne reflete pas un effet apoptotique du tnf sur les cellules de melanomes b16. Nous avons demontre que son action est dependante de l'activation du facteur de transcription nfb. Enfin, une etude realisee sur des keratinocytes humains normaux nous a permis de montrer une activation des mapk erk1 et 2, jnk et p38 ainsi que des facteurs de transcription tcf/elk1 et ap-1 en reponse aux uv-a et b. Ces resultats mettent en evidence l'activation de mecanismes transcriptionnels par lesquels les uv pourraient stimuler l'expression et la secretion, par les keratinocytes, de certains facteurs qui sont des regulateurs importants de la melanogenese (msh, cytokines, facteurs de croissance). L'ensemble de ces donnees met donc en avant l'importance des voies de signalisation des mapk et du facteur de transcription nfb dans la regulation de la melanogenese photo-induite.