Abstract FR:

Le cancer colorectal (CCR) est un problème majeur de santé publique puisque chaque année on dénombre plus d’un million de nouveaux cas dans le monde. Malgré les efforts mis en place pour l’amélioration des traitements, de nombreux patients meurent de ce cancer, suite au développement de résistances vis-à-vis des chimiothérapies. Les 3 principales classes de composés cytotoxiques utilisés en chimiothérapie pour le traitement du CCR sont le 5-fluorouracile (5-FU), l’oxaliplatine et l’irinotecan. L’exposition clinique à ces agents anticancéreux est souvent associée à l’apparition d’une progression tumorale, rendant la tumeur plus agressive. Les déterminants moléculaires responsables de l’acquisition de résistance, et du phénotype agressif qui lui est associé, restent peu connus à ce jour. L’objectif de ce travail de thèse a donc été de caractériser l’influence d’une exposition prolongée au 5-fluorouracile, à l’oxaliplatine et à l’irinotecan, sur la biologie des cellules de CCR in vitro et in vivo. Ainsi, deux lignées d’adénocarcinomes coliques ont été rendues résistantes au 5-fluorouracile, à l’oxaliplatine et à l’irinotecan. Les six lignées résistantes ont montré des changements morphologiques drastiques caractéristiques d’une perte du phénotype épithélial, ainsi qu’une augmentation du pouvoir de migration et d’invasion in vitro. Toutes les lignées ont subies une Transition Epithélio-Mésenchymateuse (EMT) à différents degrés, et faisant intervenir des voies de signalisation différentes. Cette EMT a été conservée in vivo, et s’est traduite par une augmentation du pouvoir métastatique des tumeurs établies à partir des cellules de CCR résistantes aux cytotoxiques. Pour la première fois, nous montrons que la résistance acquise à différents médicaments cytotoxiques induit une EMT, qui augmente l’invasivité des cellules de CCR à la fois in vitro et in vivo. Cette étude nous a permis d’élucider les mécanismes mis en place par les cellules de CCR afin d’échapper à l’action des médicaments utilisés en clinique et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de contourner cette résistance et l’invasivité qui en résulte.