Abstract FR:

La mort cellulaire programmée (MCP) est un processus fondamental au sein des organismes. Des dérégulations de la MCP sont impliquées dans diverses pathologies dont les cancers. L'apoptose, caractérisée par l'activation de protéases spécifiques, les caspases, était considérée au départ comme l'unique mode de MCP. Néanmoins, depuis une quinzaine d'années, de nouveaux types de MCP indépendants des caspases ont été décrits. Ces voies alternatives de MCP constituent un intérêt clinique potentiel afin de contourner la résistance tumorale aux traitements ciblant la voie caspase-dépendante. Au sein du laboratoire, nous étudions une voie de mort cellulaire indépendante des caspases et de la protéine p53 (mutée dans de nombreux cancers) et associée au dommage à l'ADN induit par le N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine, un agent alkylant de l'ADN. La protéine AIF (Apoptosis-Inducing Factor) est un des acteurs essentiels de cette voie. Lors du processus de mort cellulaire, AIF, ancrée dans la mitochondrie, est transloquée au niveau du cytosol puis redistribuée au noyau où elle induit la fragmentation de l'ADN. Mon travail de thèse a consisté en l'élucidation des mécanismes moléculaires impliquant AIF, qui est dépourvue d'activité nucléase, dans le processus de chromatinolyse. Ainsi, nous avons pu démontrer la formation d'un complexe entre l'histone H2AX, AIF et l'endonucléase cyclophiline A, capable de dégrader l'ADN des cellules mourantes. La phosphorylation de H2AX au niveau de la sérine 139 (gamma-H2AX) est rapide et essentielle au processus de mort. En conséquence, la dernière partie de ma thèse a été consacrée à l'identification des kinases responsables de cette phosphorylation.