Abstract FR:

Les lipodystrophies familiales partielles (FPLD) sont des maladies génétiques rares caractérisées par une perte de tissu adipeux, une insulino-résistance et une dyslipidémie. Nous avons identifié une nouvelle cause de FPLD, liée aux mutations inactivatrices de la périlipine, protéine de la gouttelette lipidique régulant la lipolyse adipocytaire. Ces mutations Co ségrégent avec le syndrome lipodystrophique dans les trois familles atteintes. Le tissu adipeux des patients est fibrotique, avec des adipocytes de taille diminuée et une infiltration macrophagique. Exprimés dans un modèle pré-adipocytaire, les deux variants de la périlipine perdent leur capacité à former des gouttelettes de triglycérides et à inhiber la lipolyse basale. Ces résultats soulignent l’importance des protéines de la gouttelette lipidique dans les régulations métaboliques à l’échelle de l’organisme. Les mutations des lamines A/C, protéines nucléaires, sont également responsables de FPLD. Les anomalies de maturation de la prélamine A, et en particulier l'accumulation de sa forme farnésylée, jouent un rôle dans sa physiopathologie. Nous avons étudié les conséquences d’une nouvelle mutation, retrouvée pour la première fois à l’état homozygote chez sept patients atteints de FPLD, empêchant la farnésylation de la prélamine A. Dans les fibroblastes des patients, la mutation induit des déformations nucléaires, un vieillissement cellulaire accéléré et une augmentation du stress oxydant. Ainsi, l’expression exclusive d’une prélamine A non farnésylée est pathogène, infirmant l'hypothèse du rôle central de la farnésylation persistante de la prélamine A dans les laminopathies avec lipodystrophie