Abstract FR:

La faisabilite de la xenotransplantation d'organes de porc chez l'homme est actuellement etudiee comme une alternative possible a la greffe d'organes humains. Le rejet hyperaigu est le premier des multiples obstacles a surmonter. Afin d'eviter le rejet hyperaigu il a ete propose d'absorber, avant la xenogreffe, les anticorps naturels anti-porc du receveur diriges contre l'epitope gal1-3gal. Nous avons donc entrepris la synthese de ce disaccharide et son couplage a une matrice d'agarose, puis nous avons evalue la capacite de ce gel a retenir les xenoanticorps humains. La synthese chimique a consiste a trouver une strategie minimisant le nombre d'etapes et optimisant les rendements. Nous avons choisi de realiser le couplage entre un donneur active par un groupement trichloroacetimidate (4 etapes), et un accepteur protege en position anomerique par un groupement allyle (6 etapes). Nous avons fonctionnalise ce motif allylique (3 etapes) pour obtenir apres une etape de deprotection, le disaccharide (gal1-3gal1-opropy1nh#2. La fonction amine primaire nous a permis de coupler de facon covalente le disaccharide a un gel d'agarose active par des groupements n-hydroxysuccinimide. Notre strategie nous a autorise l'obtention des structures suivantes : gal1-3gal1-opr, gal1-3gal1-opr, gal1-3gal, gal1-3gal1-o(2-hydroxy)pr, gal1-othreitol. Des travaux paralleles ont permis de preparer les monomeres fonctionnalises necessaires a la synthese d'un analogue carbocyclique du gal1-3gal. Nous avons mesure par elisa la capacite des differentes structures glycosidiques a inhiber en solution la fixation des anticorps naturels humains anti-gal sur leur antigene. Nous avons mis en evidence une discrimination importante liee a la configuration du carbone anomerique du penultieme galactose. Nous avons egalement constate des variations dans la capacite d'inhibition selon les individus. Nous avons realise 3 petites colonnes d'affinites (1. 3 ml) possedant des charges differentes en disaccharide synthetique et etudie leur capacite a absorber les xenoanticorps d'un plasma humain. Cette etude nous a permis de definir les conditions de fabrication et d'utilisation d'une colonne de taille superieure (50 ml) necessaire a l'usage ex vivo chez le singe ou chez l'homme.