Identification et étude d'un nouveau biomarqueur d'adiposité : la cathepsine S
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
It is now well established that white adipose tissue produces a variety of bioactive molecules that could be involved in the development of complications associated to obesity such as cardiovascular diseases. The purpose of our work was to identify candidate biomarkers overexpressed in adipose tissue of obese subjects that could link enlarged adipose mass to cardiovascular diseases. To this aim, we combined bioclinical data with the study of adipose tissue gene expression profiling to identify new biomarkers. This strategy led to discovery of cathepsin S (CTSS) as a biomolecule whose gene expression in adipose tissue was strongly correlated with body mass index (BMI) of subjects. CTSS is a cysteine protease that has been implicated in the development of atherosclerosis processes in animal models and humans. Our results showed that CTSS is secreted by both adipocytes and cells contained in the stroma vascular fraction (SVF) of adipose tissue. The inflammatory factors such as IL-1β and TNF-α increase CTSS secretion by adipose tissue explants. The circulating levels of CTSS are strongly correlated with BMI. We further characterized the effects of weight loss induced by gastric surgery on CTSS expression in adipocytes as well as on its circulating levels, in 50 obese women. Weight loss, known to improve vascular parameters in obese subjects, decreased CTSS expression in adipocytes as well as its circulating levels. The variations of CTSS expression in adipocytes after surgery correlated with its changes in circulation. The last part of this work concerns the local effects of CTSS on adipose tissue, in particular on adipogenesis and on extracellular matrix (ECM) remodelling. For this purpose, we studied the effects of inhibition or supplementation of CTSS on human preadipocyte differentiation and on fibronectin, a key preadipocyte ECM component. Our results showed that CTSS may promote adipogenesis at least in part by degrading fibronectin, recognized as a key negative regulator of adipocyte differentiation. Taken together, our results suggest that CTSS, a novel adiposity biomarker, may have a local role on biology of adipose tissue but also a peripheral actions by promoting atherosclerosis development in obese subjects.
Abstract FR:
Il est maintenant clairement établi que le tissu adipeux blanc produit un grand nombre de biomolécules pouvant être impliquées dans le développement des pathologies associées à l’obésité comme les maladies cardiovasculaires. Un enjeu de mon travail de thèse a été d’identifier de nouveaux biomarqueurs d’adiposité permettant de relier l’expansion du tissu adipeux aux maladies cardiovasculaires, chez le sujet obèse. Notre hypothèse était que la combinaison des données biocliniques avec l’étude du profil transcriptionnel du tissu adipeux permettrait d’identifier de nouveaux biomarqueurs. Cette stratégie a mis en évidence une forte corrélation entre l’expression génique de la cathepsine S (CTSS) dans le tissu adipeux avec l’indice de masse corporelle (IMC) des sujets. La CTSS est une protéase à cystéine qui est impliquée dans le développement des lésions athérosclérotiques chez l’homme et le rongeur. Nous avons montré que la CTSS est sécrétée à la fois par les adipocytes et par les cellules de la fraction stroma vasculaire (FSV). Les facteurs inflammatoires comme IL-1β et TNF-α augmentent la sécrétion de CTSS par les explants de tissu adipeux. Les taux circulants de CTSS sont fortement corrélés à l’IMC des sujets. Nous avons par la suite caractérisé, chez 50 femmes massivement obèses, l’effet d’une perte de poids importante (diminution de 20 % du poids initial) induite par chirurgie gastrique sur l’expression adipocytaire de CTSS ainsi que sur ses taux circulants. L’amaigrissement, connu pour améliorer les fonctions vasculaires chez le sujet obèse, s’accompagne d’une diminution de l’expression de CTSS dans les adipocytes ainsi qu’une baisse de ses taux circulants. Les variations de CTSS circulante corrèlent avec son niveau d’expression dans les adipocytes. La dernière partie de mon travail a porté sur les effets locaux de la CTSS sur le tissu adipeux, en particulier sur l’adipogenèse et le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC). Pour cela, j’ai analysé les effets de l’inhibition ou de supplémentation de CTSS sur la différenciation des préadipocytes humains ainsi que sur la fibronectine, composante clé de la MEC des préadipocytes. J’ai ainsi pu montré que la CTSS active l’adipogénèse et ceci du moins en partie via la dégradation de la fibronectine, connue pour inhiber la différenciation adipocytaire. L’ensemble de ces travaux suggère que la CTSS, un nouveau marqueur d’adiposité, pourrait avoir un rôle local sur le tissu adipeux et également un effet périphérique en favorisant le développement de l’athérosclérose, chez le sujet obèse.