Effets nephroprotecteurs de PPAR beta/delta et de la calpastatine dans les lésions ischématiques, inflammatoires/fibrosantes et immunitaires du rein
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Acute renal failure and chronic nephropathies are associated to morbidity and mortality and the development of nephroprotective drugs is essential. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are ligand-activated nuclear receptors and transcription factors. PPAR β/δ isoform is highly expressed in renal tubular cells. We demonstrated that PPAR β/δ is protective in vitro against oxidative stress-induced apoptosis in renal tubular cells and promotes cell spreading by activating Akt pathway. In vivo experiments revealed that PPAR β/δ expression and activation are protective against kidney ischemia-reperfusion injury. PPAR β/δ activation by specific ligands could be helpful against ischemia-reperfusion injury. Calpains are proteases activated by calcium and specifically inhibited by calpastatin. We demonstrated that angiotensin II exerts tissue injury (vasular media hypertrophy, perivascular inflammation and fibrosis) through calpain activation, downstream of AT1 receptor activation. Accordingly, calpain inhibition is protective against angiotensin II-induced vascular injury and could be of interest in clinical settings. At last, we evidenced that calpains are highly expressed in T cells that infiltrate human kidney allografts during rejection and performed experimental models showing that calpain inhibition limits lymphocyte migration and thereby delays allograft rejection
Abstract FR:
La recherche de traitements néphroprotecteurs est essentielle, dans le cadre de l’insuffisance rénale aiguë comme des néphropathies chroniques. Les peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) sont des récepteurs nucléaires/facteurs de transcription activés par un ligand. L’isoforme PPAR β/δ est particulièrement exprimée dans les cellules tubulaires rénales. Nous avons déterminé que, in vitro, PPAR β/δ protège les cellules tubulaires proximales contre la mort par apoptose provoquée par un stress oxydatif en activant la voie Akt, favorise l’étalement des cellules tubulaires et augmente leur ancrage à la matrice extracellulaire. In vivo, l'expression et l'activation de PPAR β/δ par son ligand protègent les reins contre les lésions d’ischémie-reperfusion. L’utilisation de ligands de PPAR β/δ pourrait être utile dans le cadre de l’insuffisance rénale aiguë. Les calpaïnes sont des protéases activées par le calcium, dont l’activité est inhibée par la calpastatine. Nous avons pu démontrer que les calpaïnes jouent un rôle dans les lésions vasculaires induites par l’angiotensine II via l’activation du récepteur AT1, notamment dans les processus d’hypertrophie de la media, d’inflammation et de fibrose périvasculaire. A l’inverse, l’inhibition spécifique des calpaïnes in vivo protège contre ces lésions, laissant envisager une thérapeutique potentielle contre les atteintes vasculaires chroniques et de façon plus générale les processus de fibrose. Enfin, les organes greffés et notamment les reins sont la cible de réactions alloimmunes. Nous avons pu mettre en évidence chez l’homme l’importance des calpaïnes dans les cellules T infiltrant les greffons rénaux et démontré dans des modèles murins que leur inhibition retarde le rejet d’allogreffe, notamment en diminuant les capacités de migration des cellules immunitaires.