Abstract FR:

Le S23906 est un nouvel agent alkylant monofonctionnel antitumoral qui se lie de façon covalente à la guanine N2 au niveau du petit sillon de la double hélice d’ADN et qui possède une large activité antitumorale dans les modèles animaux. L’objectif de ma thèse est de caractériser l’interaction des adduits S23906 avec les protéines de réparation de l’ADN et la synthèse macromoléculaire. Dans un premier temps, nous avons montré que les adduits S23906 sont des substrats privilégiés pour le mécanisme de réparation par excision de nucléotides (NER) et que les lignées déficientes pour les différentes protéines du NER sont très sensibles au S23906. En accord avec ceci, les cellules avec une résistance acquise au composé ont une l’activité NER plus prononcée et une augmentation de l’expression des protéines XPC, CSB et XPA. Dans un second temps, nous avons caractérisé le devenir des adduits S23906 non réparés. Nous avons montré que ces adduits sont convertis en cassures double brin par la synthèse macromoléculaire et que celles-ci sont très toxiques pour la cellule. Les cassures double brin sont réparées par recombinaison homologue (HR), et les cellules déficientes pour les protéines de la HR, en particulier BRCA2, sont très sensibles au S23906. Enfin, nous avons montré que contrôler la progression de la phase S du cycle cellulaire peut moduler la sensibilité au composé. Ces résultats nous ont permis de caractériser la prise en charge des adduits S23906 et suggèrent que le profil des protéines de réparation de l’ADN pourrait servir de marqueur de prédiction de l’activité du S23906