Abstract FR:

Les dernières décennies ont vu évoluer la consommation alimentaire avec en particulier une augmentation de la ration calorique et de la teneur en acides gras saturés. Simultanément à cette transition nutritionnelle, il a été enregistré une augmentation de la prévalence des maladies métaboliques comme l’obésité, le syndrome métabolique et le diabète qui sont souvent associés à des dyslipidémies. L’hypertriglycéridémie post-prandiale anormalement élevée, qui est reconnue aujourd’hui, comme un facteur de risque de maladies cardiovasculaires, dépend à la fois de la sécrétion des lipoprotéines riches en triglycérides (LRT) intestinales (chylomicrons) et de l’hydrolyse par la lipoprotéine lipase. La production des chylomicrons est un mécanisme complexe qui fait intervenir de nombreux acteurs. Ainsi, après la micellisation et l’hydrolyse des lipides alimentaires, les acides gras et monoglycérides sont absorbés par l’entérocyte. Les triglycérides sont synthétisés dans la paroi du réticulum endoplasmique et vont former une gouttelette lipidique dans la lumière du réticulum endoplasmique qui va s’associer à une lipoprotéine primordiale comprenant une molécule d’apoB48. Les chylomicrons sont sécrétés dans le système lymphatique au pôle basolatéral des cellules. Une part des triglycérides néosynthétisés en période post-prandiale est transitoirement stockée dans des gouttelettes lipidiques cytosoliques qui seront ensuite hydrolysées pour permettre aux lipides de rentrer dans la voie sécrétoire. Nous avons fait l’hypothèse que l’épithélium intestinal état capable de s’adapter à un régime hyperlipidique de courte durée et nous avons regardé quelles étaient les conséquences sur la sécrétion des lipoprotéines intestinales et l’expression intestinale de gènes du métabolisme lipidique. Nous avons montré chez la souris C57Bl/6 qu’après 7 jours d’un régime riche en lipide il y avait une hypercholestérolémie à jeun et une insulino-résistance hépatique. Dans ces conditions, l’épithélium intestinal est capable de s’adapter et d’augmenter la capacité de transfert des triglycérides par une augmentation de la lipidation de l’apoB48 même si le nombre de lipoprotéines est diminué. Cette augmentation de la lipidation est associée à une augmentation de l’expression de la MTP et de son activité dans l’épithélium intestinal. Nous avons vu au cours de ce régime de courte durée, une augmentation de l’expression des gènes impliqués dans l’assemblage des lipoprotéines (apoB, MTP et apoA-IV) et la répression des gènes impliqués dans la synthèse des acides gras (FAS, ACC) suggérant une coordination transcriptionnelle. Parmi les facteurs transcriptionnels sensibles aux lipides nous avons mis en évidence que le facteur transcriptionnel SREBP-1c était augmenté et transloqué dans le noyau ce qui suggère qu’il joue un rôle dans cette adaptation. Nous avons remarqué que dès 2 jours apparaissaient dans l’épithélium intestinal des gouttelettes lipidiques cytosoliques en même temps qu’augmentait la sécrétion des triglycérides. Nous avons analysé les membres de la famille PAT, protéines associées aux gouttelettes et intervenant dans leur biogénèse et leur hydrolyse, et la sécrétion des lipoprotéines intestinales. Nous avons montré que seulement deux protéines de la famille PAT, l’ADRP et TIP47, sont exprimées dans l’épithélium intestinal chez les souris et dans la lignée colique humaine Caco-2/TC7. Seule l’expression de l’ADRP est augmentée après un régime hyperlipidique de courte durée alors que l’expression de TIP47 n’est pas modifiée. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que dans les entérocytes il existe une forme de haut poids moléculaire associée aux gouttelettes cytosoliques alors que la forme de bas poids moléculaire est associée à la fraction membranaire. Enfin au cours d’une charge lipidique par gavage, le niveau d’expression de l’ADRP varie rapidement en post-prandial avec une augmentation rapide et un maximum à 6h. Le turn-over de l’ADRP est modifié 2 jours après la mise en route d’un régime hyperlipidique, facilitant probablement la sécrétion de lipoprotéines intestinales. Au total, ces résultats démontrent qu’un régime de courte dure riche en lipides est suffisant pour modifier le métabolisme lipidique intestinal et la sécrétion des lipoprotéines. Il serait nécessaire d’évaluer chez les patients présentant des hypertriglycéridémies quel est la part intestinale dans ce dysfonctionnement.