Réponse à l’agression chez le rat diabétique et obèse : rôle modulateur de l’arginine sur la fonctionnalité des macrophages
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Type 2 diabetes is commonly associated with obesity, which contributes to an increase of morbidity and mortality. The prevalence of obesity has increased over the last decade, leading to increasing numbers of obese patients requiring intensive care. From a metabolic point of view, almost nothing is known as to how obese patients adapt to injury. It is logical that such patients would have specific nutritional requirements. The aim of our first study was to characterize nutritional disturbances in response to endotoxasmia in the model of Zucker Diabetic Fatty (ZDF) rat. This is a model of male ZDF rat homozygous for non-functional leptin receptors (fa/fa) which is recognized to mimick human type 2 diabètes. Their littermates are heterozygous for normal receptors (fa/+) and remain lean and normoglycaemic. Against our working hypothesis, ZDF (fa/fa) rats did not show an impaired metabolic response, and even appeared to be less sensitive to thé stress. However, a depletion of plasma arginine level was observed in ZDF fa/fa rats. In a second study, our hypothesis was that, in a context of decreased arginine availability, a deregulation of the iNOS/arginase enzymatic balance occurs in macrophages in diabetic situation and leads to alterations in productions of NO. We analyzed thé expression of iNOS and arginases after incubation of different doses of arginine in LPS-stimulated macrophages from ZDF rats. We showed that providing high arginine level to macrophages from obese diabetic rats restores amounts of NOx which are similar to those in control macrophages. We observed the regulatory effect of arginine at the translational level, and its anti-inflammatory action.
Abstract FR:
Le diabète de type 2, une des cinq premières causes de mortalité dans les pays développés, est largement associée à l'obésité. Si la prévalence de l'obésité augmente dans la population, elle s'accroît aussi dans les services de soins intensifs. Ce qui nous intéresse est de savoir dans quelle mesure les patients obèses et/ou diabétiques s'adaptent à l'agression afin d'envisager ensuite une stratégie nutritionnelle adaptée pour ce type de patients hypercataboliques. Dans une première étude in vivo, nous avons comparé la réponse métabolique à une agression endotoxémique de rats Zucker Diabetic Fatty (ZDF) obèses et diabétiques de type 2 à celle de rats non obèses et normoglycémiques. Nous avons observé une réponse à l'endotoxémie des rats ZDF fa/fa obèses et diabétiques plus rapide et moins catabolique que celle des rats témoins. En revanche, nous avons mis en évidence un déficit plasmatique en arginine chez les rats ZDF fa/fa. Notre seconde étude s'appuie sur l'hypothèse que la dysimmunité associée au diabète pourrait, en partie, être la conséquence d'altérations du métabolisme de l'arginine par la forme inductible de la NOS (iNOS) et les arginases I et II. Nous avons comparé in vitro l'activité et l'expression enzymatique de ces enzymes dans les macrophages péritonéaux issus de rats ZDF à celle de macrophages de rats contrôles. Nous avons mis en évidence le rôle inducteur de l'arginine sur l'expression enzymatique des arginases I et II au niveau traductionnel ainsi que son rôle anti-inflammatoire.