Abstract FR:

L’angiogenèse est le processus de développement et de branchements de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux pré-existants. L’angiogenèse pathologique dépend d’une régulation fine entre facteurs pro et antiangiogéniques. Ses effets sont bénéfiques lors de souffrances tissulaires associées aux pathologies cardiovasculaires ischémiques mais délétères dans les pathologies tumorales. Dans les deux cas, l’hypoxie est un des stimuli majeurs de l’angiogenèse. Mon travail de thèse porte sur l’Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4), dont l’expression est induite in vitro dans les cellules endothéliales (CE) hypoxiques et in vivo dans des tissus ischémiques humains. Nous avons montré qu’en réponse à l’hypoxie, ANGPTL4 entière s’accumule dans la matrice extracellulaire (MEC) des CE alors que des formes clivées sont détectées dans le milieu de sécrétion. ANGPTL4 associée à la MEC inhibe l’adhésion et la migration endothéliale ainsi que la formation de pseudotubes. L’analyse structure-fonction nous a permis de démontrer que le domaine coiled-coil (CCD) d’ANGPTL4 est responsable de l’interaction à la MEC, en s’associant aux chaînes d’héparane ou dermatane sulfate, et de l’effet antiangiogénique de la protéine entière. De plus, l’interaction à la MEC d’ANGPTL4 la protège de la protéolyse extracellulaire par les proprotéines convertases. Nous avons ainsi démontré qu’ANGPTL4 entière associée à la MEC est la forme bioactive majeure régulant négativement l’angiogenèse dans le microenvironnement des CE hypoxiques.