Abstract FR:

L’asthme sévère concerne environ 10% des asthmatiques et 0,1% d’entre eux présentent un asthme réfractaire aux corticostéroïdes. Ces patients sont caractérisés par une augmentation d’exacerbations, des hospitalisations fréquentes, et par un déclin progressif de la fonction respiratoire, associé à une obstruction bronchique parfois irréversible. Les mécanismes conduisant à l’inefficacité des corticoïdes chez ces patients n’ont pas encore été clairement identifiés. Cependant, des altérations architecturales des voies aériennes, connues sous le terme de ‘remodelage bronchique’ pourraient être responsables de la survenue d’une insuffisance respiratoire et de l’irréversibilité de l’obstruction bronchique, notamment chez les patients les plus sévères. Chez les asthmatiques, l’épithélium bronchique est fragilisé par des agressions répétées qui conduisent à une perte de son intégrité et de son rôle de barrière protectrice. Lorsque ces agressions sont modérées, elles sont réparées, mais si elles sont chroniques et importantes, des anomalies de la réparation sont observées. Celles-ci se traduisent par des altérations dans la synthèse de facteurs impliqués dans ce processus (facteurs de croissance et fibrogéniques, protéines de la matrice extracellulaire, métalloprotéinases matricielles) et ces facteurs participent au développement du remodelage bronchique. Ce travail de thèse a eu comme objectif de définir le rôle joué par l’épithélium bronchique dans le remodelage des voies aériennes dans l’asthme. Deux aspects ont été abordés: (1) l’identification de certains stimuli susceptibles d’induire la synthèse de facteurs fibrogéniques par les cellules épithéliales bronchiques, et (2) l’étude des anomalies éventuelles de synthèse de facteurs impliqués dans ce remodelage par l’épithélium bronchique isolé par microdissection laser à partir de biopsies bronchiques de sujets sains et asthmatiques. Nous avons montré que deux protéines cationiques des éosinophiles (la major-basic protein – MBP – et l’eosinophil peroxidase - EPO) induisent la synthèse et la libération de facteurs fibrogéniques par les cellules épithéliales bronchiques humaines en culture et que l’administration de la MBP par voie intra-trachéale à des souris naïves conduit à la synthèse et à la libération de facteurs qui contribuent à la survenue d’une fibrose pulmonaire. In vitro, ces effets mettent en jeu, en partie, la charge cationique, alors qu’ils en sont indépendants in vivo. Dans un deuxième temps, nous avons montré que l’endothéline-1 (ARNm et protéine), un peptide pro-inflammatoire ayant des propriétés fibrogéniques et activatrices vis-à-vis des cellules musculaires lisses, est surexprimée dans l’épithélium bronchique des asthmatiques sévères réfractaires aux corticoïdes. Cette expression corrèle avec le degré de l’obstruction bronchique et avec l’élargissement de la masse musculaire lisse, utilisé comme marqueur de remodelage tissulaire. L’ensemble de ces résultats contribue à mieux définir le rôle de l’épithélium dans le remodelage bronchique dans l’asthme et identifie des nouvelles cibles moléculaires pour mieux adapter les stratégies thérapeutiques.